Une nouvelle étude sur la vitamine D a complètement changé ma vision et les conseils que je donne à mes patients en clinique. Grâce à son approche novatrice, elle a mis en lumière un aspect que nous aurions pu manquer jusqu'à présent.
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Le contexte
Il n'y a pas si longtemps, les chercheurs s'alarmaient de la vitamine D. Plus précisément, ils craignaient une épidémie de carence pouvant contribuer à une foule de maladies graves.
Les premières études observationnelles ont révélé des liens préoccupants partout. Lorsque nous avons testé les taux sanguins de vitamine D et comparé ceux-ci aux résultats de santé, les résultats n'étaient pas bons.
Les résultats ont montré une association entre un faible taux de vitamine D et le cancer, les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes, le diabète et les maladies cardiaques [1].
Soudain, un intérêt explosif pour la vitamine D est apparu. Tout le monde se faisait tester et l'utilisation de suppléments a grimpé en flèche. Certaines directives influentes de 2012 de l'Endocrine Society ont contribué à alimenter cette tendance.
Mais ensuite, les grands essais cliniques sont arrivés, comme l'essai VITAL. Vingt-cinq mille adultes ont reçu de la vitamine D ou un placebo et ont été suivis pendant 5 ans. Et les bénéfices spectaculaires espérés n'étaient tout simplement pas là. Il n'y a pas eu de réduction claire des crises cardiaques ou des AVC. La vitamine D ne semblait pas non plus beaucoup aider en cas de cancer [2].
L'essai VITAL était un essai factoriel 2x2 randomisé, contrôlé par placebo, à l'échelle nationale, portant sur la vitamine D3 (2000 UI) quotidienne et les acides gras oméga-3 marins (1 g) dans la prévention primaire du cancer et des maladies cardiovasculaires chez 25 871 hommes américains âgés de ≥ 50 ans et femmes âgées de ≥ 55 ans, dont 5 106 Afro-Américains. La durée médiane du traitement était de 5,3 ans. La vitamine D n'a pas significativement réduit le critère d'évaluation principal de l'incidence totale des cancers invasifs. Elle n'a pas non plus significativement réduit le critère d'évaluation co-principal des événements cardiovasculaires majeurs.
Les directives ont rapidement rattrapé les données. Les dernières directives de l'Endocrine Society sur la vitamine D ont examiné tous ces essais et ont ramené les choses à la réalité. Pour la population adulte générale, il n'y avait aucune preuve claire que la supplémentation en vitamine D améliorait les résultats de santé. Ils ont donc conclu que nous devrions nous en tenir à l'apport quotidien recommandé standard de 800 UI. Pas besoin de dosages agressifs [3].
Et comme les études ne nous ont pas donné de cible claire pour un taux optimal de vitamine D dans le sang, ils ont également recommandé de ne pas effectuer de tests de routine pour vérifier nos niveaux [3].
En d'autres termes, arrêtez de courir après le chiffre s'il n'y a pas de raison claire de le mesurer.
En tant que clinicien basé sur des preuves, j'ai pris cela au sérieux. Je n'ai pas prescrit de tests de vitamine D à mes patients en bonne santé par ailleurs. Si quelqu'un est plus âgé, alité ou clairement à haut risque de carence, j'ai simplement recommandé une dose quotidienne modérée de vitamine D plutôt que de lui faire passer un test sanguin qu'il aurait dû payer lui-même, et qui, jusqu'à présent, n'a pas montré d'amélioration.
La nouvelle étude
Mais maintenant, je ne suis plus si sûr.
La semaine dernière, je parcourais les résumés d'une conférence de cardiologie quand un titre a attiré mon attention. Il s'agissait d'un essai clinique randomisé – appelé essai TARGET-D – portant sur la vitamine D et les problèmes cardiaques graves comme les crises cardiaques et les AVC [4].
Il concernait un groupe à très haut risque.
J'ai cliqué, m'attendant à moitié à ajouter un autre « essai négatif sur la vitamine D » à la longue liste.
Au lieu de cela, j'ai trouvé quelque chose qui menaçait de bouleverser la simple histoire.
Prenons l'un de mes patients, par exemple, dont je peux partager l'histoire. J'ai changé son nom. Appelons-le John. John a soixante-deux ans et n'a pas accordé beaucoup d'attention à sa santé jusqu'à présent. Il ignore sa gêne thoracique pendant une journée parce que le travail est intense et qu'il ne veut pas faire d'histoires. Quand il arrive enfin à l'hôpital, son électrocardiogramme est sans équivoque. Il a eu une crise cardiaque importante.
L'équipe de cardiologie effectue une angiographie et pose un stent dans l'artère bloquée pour la désobstruer. Il commence les médicaments habituels, et après quelques jours, il est suffisamment stable pour rentrer chez lui. Il est reconnaissant, et un peu choqué, promettant à tout le monde qu'il mangera mieux, fera de l'exercice et prendra chaque comprimé exactement comme prescrit.
Dans l'essai TARGET-D, des personnes comme John avaient un point de décision supplémentaire avant de quitter l'hôpital. Tous ont reçu les soins cardiaques habituels. Mais la moitié d'entre eux ont également été randomisés dans une stratégie de gestion de la vitamine D. Leur taux sanguin de vitamine D a été mesuré. La plupart avaient ce que nous appellerions des niveaux « bas », avec une moyenne d'environ vingt-sept ng/mL [4].
Dans le groupe de gestion de la vitamine D, les cliniciens ont ensuite utilisé un algorithme pour prescrire un supplément de vitamine D et ajuster la dose au fil du temps. Beaucoup de ces patients ont commencé avec cinq mille unités par jour. L'objectif était d'obtenir ce taux sanguin au-dessus de quarante et de le maintenir [4].
Les patients sont revenus pour des mesures répétées et des ajustements de dose.
L'autre moitié de l'essai, le groupe de soins habituels, n'avait pas ce protocole structuré. Ils recevaient simplement les soins normaux pour leurs circonstances.
Les chercheurs ont ensuite suivi tout le monde pendant une moyenne d'un peu plus de quatre ans et ont surveillé les événements cardiovasculaires graves. Ceux-ci comprennent le décès, une autre crise cardiaque, une hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou un AVC. Ce résultat combiné est ce que nous appelons MACE — événements cardiovasculaires indésirables majeurs [4].
Alors, qu'est-il arrivé aux gens comme notre John imaginaire ?
En surface, pas grand-chose.
Lorsque les chercheurs ont examiné ce résultat combiné des MACE, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes. Environ dix-huit personnes sur cent dans le groupe de soins habituels ont eu l'un de ces événements pendant le suivi. Cela se compare à environ seize personnes sur cent dans le groupe de gestion de la vitamine D [4].
Le rapport de risques était d'environ 0,85, ce qui indique un risque inférieur de 15 %. Mais l'intervalle de confiance était large et chevauchait confortablement un. En clair, la différence ici pourrait simplement être due au hasard [4].
Si ce n'était la seule information que j'avais vue, je hausserais les épaules et classerais TARGET-D à côté de VITAL dans le tiroir « probablement négatif ».
Mais lorsque nous examinons les composants de ce résultat composite, quelque chose ressort. Le risque d'avoir une autre crise cardiaque était plus faible dans le groupe vitamine D. Dans le groupe de soins habituels, environ huit pour cent des patients ont eu une autre crise cardiaque pendant l'étude. Dans le groupe vitamine D, c'était plus proche de quatre pour cent [4].
Cela se traduit par une réduction impressionnante du risque de 52 % [4].
Autrement dit, pour cent personnes comme John, il y a eu environ quatre crises cardiaques de moins au cours de ces quatre années dans le groupe de gestion de la vitamine D.
Ce n'est pas une garantie. C'est toujours une petite différence absolue. Les intervalles de confiance sont larges, ce qui signifie que nous avons une moindre certitude quant à la taille réelle de l'effet. Mais ce n'est pas rien.
Les chercheurs ont également réalisé ce qu'on appelle une analyse per-protocole. Au lieu de compter toutes les personnes incluses dans l'essai, ils ont posé une question différente. Parmi ceux du bras vitamine D qui ont réellement atteint des niveaux supérieurs à quarante et les ont maintenus, comment les résultats se comparaient-ils à ceux du bras de soins habituels ?
Dans cette analyse, les chiffres semblent encore plus impressionnants, du moins pour le critère composite MACE et les décès. Les réductions de risque sont plus importantes ici dans le groupe « ayant atteint l'objectif ».
Et c'est là qu'il serait très facile de se laisser emporter.
Il y a ici une histoire potentielle qui semble convaincante. Parce qu'il y a quelque chose de nouveau dans la conception de l'étude. C'est la première fois que nous vérifions les effets des suppléments de vitamine D en utilisant un dosage personnalisé pour élever les personnes à un niveau cible, et que nous les avons suivies sur une si longue période pour voir ce qui arrive aux MACE [4].
Les études passées ont toujours administré le même supplément à toutes les personnes concernées. Et elles ont aussi souvent inclus de nombreuses personnes dont les niveaux de vitamine D n'étaient pas particulièrement bas.
Alors peut-être que la raison pour laquelle les essais cliniques n'ont pas trouvé de bénéfices est que nous n'avons pas examiné ce qui se passe lorsque nous passons de faibles niveaux de vitamine D à des niveaux adéquats.
Alors voici l'histoire plausible :
« Nous avons enfin réalisé le bon essai. Nous avons traité la vitamine D correctement, jusqu'à un niveau cible plutôt qu'avec une dose aléatoire générale, et les crises cardiaques ont disparu. Les sceptiques avaient tort. Toute personne ayant subi une crise cardiaque devrait faire tester son niveau de vitamine D et être traitée de manière agressive. »
Je ne serai pas surpris si je vois un influenceur de la santé dire cela.
Mises en garde
Mais nous devons faire une pause ici un instant car il y a quelques grandes mises en garde.
TARGET-D est randomisé, ce qui est bien. Mais il ne semble pas être en aveugle. Les patients et les cliniciens savaient qui faisait partie du groupe de gestion de la vitamine D et qui n'en faisait pas partie. Et cela signifie qu'il existe un risque sérieux de biais dans les résultats.
D'une part, il y a le potentiel d'un effet placebo chez ceux qui prennent de la vitamine D. Laissez-moi vous expliquer. Lorsqu'ils savent qu'ils suivent un protocole "actif", cela peut les inciter à s'engager davantage dans leurs soins. Les médecins peuvent être plus diligents dans la gestion des autres facteurs de risque. Les infirmières peuvent les rappeler plus rapidement. Personne n'a l'intention d'agir de manière à fausser les résultats. Cela arrive simplement. Et c'est pourquoi nous utilisons l'aveuglement dans les études.
Une conception d'étude plus robuste aurait pu consister à ce que les deux groupes subissent des analyses sanguines régulières, et qu'une tierce partie gère le dosage de la vitamine D. Ainsi, les patients et les infirmières de l'étude n'auraient pas su qui appartenait à quel groupe, quels étaient les taux de vitamine D, ou quelle dose de vitamine D était prise. Cette conception aurait considérablement réduit les biais potentiels.
Il est également important de noter que le critère principal de l'essai, le critère composite MACE, n'a pas montré de résultat statistiquement significatif. La réduction des crises cardiaques, où nous observons un bénéfice, est un composant de ce critère composite. Cependant, dès que l'on commence à examiner plusieurs résultats, la probabilité qu'un d'entre eux atteigne la signification statistique par pur hasard augmente.
Quant à l'analyse per-protocole, où seules les personnes ayant effectivement atteint le niveau cible sont considérées comme « traitées », nous devons être encore plus prudents. Même s'il y a eu une tendance à l'amélioration dans certains domaines, comme nous l'avons vu, les résultats ici n'ont pas atteint la signification statistique. Le traitement à la vitamine D a donc essentiellement échoué à l'analyse de sensibilité. En d'autres termes, lorsque les chercheurs ont essayé de restreindre leur analyse aux seuls cas où l'on s'attendrait à voir les résultats les plus solides si la vitamine D était réellement efficace, la situation était totalement incertaine. Et les chiffres semblaient en fait un peu moins bons en ce qui concerne les crises cardiaques.
Nous devons également noter les parties inconfortables du graphique en forêt. Les rapports de risques pour l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et pour l'AVC sont plus élevés dans le groupe vitamine D [4].
Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs, et les intervalles de confiance sont très larges. Il pourrait bien s'agir de bruit. Mais ils nous rappellent que la biologie est complexe. Pousser les gens à des taux sanguins plus élevés d'une hormone ne garantit pas l'absence de compromis.
Points à retenir
Alors, quelles sont les implications ici ?
TARGET-D ne nous donne pas les réponses claires et définitives que nous pourrions souhaiter. Rien ici ne va renverser les recommandations actuelles de l'Endocrine Society. Il nous fournit des preuves alléchantes que nous pourrions observer des bénéfices liés au cœur dans au moins certaines populations en essayant d'atteindre des niveaux cibles de vitamine D. Mais nous avons besoin d'études de suivi mieux conçues qui puissent aborder les limitations que nous avons examinées. Et il serait intéressant de voir la même approche de traitement par objectif appliquée à une population générale.
Mais les résultats de l'essai suggèrent que la réalité pourrait être plus compliquée que la simple histoire des directives actuelles de l'Endocrine Society concernant la vitamine D que j'ai expliquée plus tôt.
Alors voici comment mon approche change en conséquence.
Revenons à ce patient hypothétique, John. Avec l'essai TARGET-D à l'esprit, j'aurai une conversation légèrement différente avec lui. Nous parlerons des choses normales — comme les changements de mode de vie, les statines et d'autres médicaments. Mais je décrirai également les résultats de l'essai et dirai quelque chose comme ceci :
« La recherche sur la vitamine D est complexe et il n'y a pas de réponse claire. La nouvelle étude TARGET-D nous donne une certaine justification pour procéder à un test sanguin de vitamine D, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires. Si c'est une option financière pour vous, et que vous êtes à l'aise avec l'incertitude de la recherche, allez-y. De même, ce n'est pas essentiel et nous pouvons nous en tenir aux directives actuelles de l'Endocrine Society. »
Je n'aurais pas abordé cela auparavant.
Et personnellement, j'envisage de faire quelque chose dont je ne me suis pas soucié jusqu'à présent : tester mon propre taux de vitamine D. Encore une fois, cette nouvelle étude ne nous donne pas de preuves définitives. Mais par curiosité, je veux voir où se situe mon niveau. S'il est clairement bas, j'envisagerai d'augmenter mon apport en vitamine D. Actuellement, je prends 1 000 UI dans le cadre de MicroVitamin. Mais ce n'est pas parce que je prends un supplément que vous devez en faire autant.
