C’est l’une des choses les plus incroyables que j’aie jamais vues. Une salle remplie d’oncologues, debout, applaudissant les résultats complets d’un nouvel essai clinique sur le cancer [1][2] – un essai qui a le potentiel d’ouvrir une nouvelle stratégie de traitement pour près de 20 % de tous les cancers.
L’essai portait sur un traitement novateur du cancer du pancréas, l’un des cancers les plus mortels qui soient. C’est le seul cancer majeur où moins d’une personne sur cinq est encore en vie cinq ans plus tard [3].
Et voici la partie étrange. La cible visée par ce médicament a été, pendant quarante ans, considérée comme impossible à atteindre – un gène si insaisissable que les chercheurs lui ont donné un surnom : « impossible à cibler pharmacologiquement » [4]. Pourtant, ce même gène est à l’origine d’environ neuf cancers du pancréas sur dix [5], et il appartient à une famille de gènes, appelés RAS, qui est mutée dans près d’un cancer sur cinq, quel qu’il soit [6]. Cette voie auparavant « impossible à cibler pharmacologiquement » est à l’origine d’une part énorme des cancers humains.
Table des matières
- Le gène qu’aucun médicament ne pouvait atteindre
- Une lueur d’espoir – et la mauvaise porte
- Une nouvelle stratégie et le verdict
- Ce que cette percée signifie réellement
- Références
Le gène qu’aucun médicament ne pouvait atteindre
Si les enjeux sont si importants, pourquoi a-t-il fallu quarante ans pour trouver une solution ? Cette voie a été découverte en 1982. Des scientifiques étudiant des cellules d’une tumeur de la vessie humaine ont trouvé quelque chose qui a réécrit la biologie du cancer : une simple faute de frappe dans l’ADN – une seule lettre incorrecte sur trois milliards – a suffi à transformer un gène normal en un gène qui provoque le cancer [7]. Ce gène appartenait à une petite famille appelée RAS [4]. Il code une classe de protéines qui contrôlent la croissance, la division et la survie des cellules [8].
Un membre de cette famille, le KRAS, est le moteur du cancer du pancréas – activé dans plus de neuf cas sur dix [5]. Et le cancer du pancréas est à peu près aussi brutal que le cancer : seulement environ treize pour cent des patients sont en vie cinq ans après le diagnostic [3].
Mais il y a un énorme problème lorsqu’il s’agit de concevoir des thérapies ciblées pour le KRAS. Sa protéine est presque parfaitement lisse – comme un marbre sans caractéristiques. Il n’y a pas de poche à sa surface, pas de trou de serrure pour qu’un médicament puisse s’y insérer [9]. Pendant des décennies, les tentatives ont donc échoué, et le domaine lui a collé cette étiquette : « impossible à cibler pharmacologiquement » [4].
Alors, comment cibler une protéine sans trou de serrure ?
Une lueur d’espoir – et la mauvaise porte
La première brèche dans la réputation d’« impossible à cibler pharmacologiquement » est survenue en 2013, d’un laboratoire qui refusait de croire que la surface était vraiment lisse. Un scientifique nommé Kevan Shokat et ses collègues ont découvert qu’une version spécifique de la mutation – appelée G12C – ouvre brièvement une minuscule poche qui n’était jamais apparue sur aucune image de la protéine auparavant [9]. Soudain, il y avait un trou de serrure. Les chimistes ont conçu des médicaments qui se glissent dans cette poche et verrouillent la protéine dans son état « éteint » [9].
Le premier de ces médicaments, le sotorasib, a été approuvé en 2021 – le premier médicament approuvé à cibler directement la version G12C de la mutation KRAS [10]. Un second, l’adagrasib, a suivi l’année suivante [11]. Pour le cancer du poumon, où la version G12C apparaît plus souvent, ce furent de véritables percées.
Mais voici le piège cruel. Cette poche ne s’ouvre que sur la version G12C. Or, le cancer du pancréas ne présente presque jamais de G12C – il s’agit massivement d’une mutation différente, appelée G12D. Parmi les tumeurs pancréatiques mutées par KRAS, le G12C ne représente qu’un pour cent [8]. La percée avait coupé une clé – mais pour une porte que le cancer qui en avait le plus besoin n’a presque jamais.
Une nouvelle stratégie et le verdict
Voici l’idée qui a tout changé – et qui a valu les applaudissements au début : cesser d’essayer de crocheter la serrure de chaque mutation individuelle. Au lieu de forcer un médicament sur la surface lisse de la protéine KRAS, les scientifiques ont abordé le problème sous un angle différent. Le nouveau médicament s’empare d’une protéine que la cellule produit déjà en abondance – appelée cyclophiline A – et s’y accroche d’abord, formant une nouvelle molécule. Cette nouvelle molécule se fixe ensuite aux protéines RAS lorsqu’elles sont activées, coupant ainsi le signal qu’elles enverraient autrement aux cellules pour qu’elles continuent à se multiplier [5].
Et parce qu’il agit par l’intermédiaire de cette protéine empruntée plutôt que par une poche spécifique à une mutation, il n’est pas difficile de savoir à quelle version il est confronté. Il désactive le G12D – la version pancréatique – ainsi que les autres, et même le RAS normal qui est bloqué [5].
Le médicament s’appelle daraxonrasib. L’essai qui l’a mis à l’épreuve a reçu une ovation debout. Il a inclus cinq cents patients dans six pays, tous atteints d’un cancer du pancréas métastatique qui était déjà revenu après la chimiothérapie – un cadre aussi sombre que celui de l’oncologie. La moitié a reçu du daraxonrasib sous forme de pilule orale ; l’autre moitié a reçu plus de chimiothérapie, la norme de soins actuelle [5].
Ils ont ensuite mesuré ce qui compte le plus : combien de temps les personnes atteintes de ce cancer mortel ont-elles vécu ? Celles du groupe chimiothérapie ont vécu en moyenne 6,6 mois. Les patients sous daraxonrasib ont vécu 13,2 mois [5].
Ajouter six mois de vie ne semble pas beaucoup – alors pourquoi l’ovation debout ? L’ovation était pour ce que cet essai représente, et ce que cela signifie pour l’avenir des thérapies contre le cancer. Cela montre que l’on peut cibler pharmacologiquement l’état actif du RAS lui-même – preuve de concept que ce gène peut enfin être ciblé efficacement [5].
Ce que cette percée signifie réellement
Et c’est pourquoi la salle s’est levée. Parce que KRAS n’est pas seulement un gène pancréatique. Le même gène est à l’origine d’environ la moitié des cancers colorectaux et d’environ un tiers des cancers du poumon [8]. Et la famille de gènes RAS, dont KRAS fait partie, est à l’origine de près de 20 % de tous les cancers [6]. Un médicament capable d’atteindre l’état actif du RAS, quelle que soit la mutation exacte, pourrait avoir des répercussions bien au-delà du pancréas – et il est déjà en cours d’essai dans le cancer du poumon [12].
Il est également combiné à d’autres thérapies, et c’est là que cela devient vraiment excitant. Le daraxonrasib n’a pas besoin de fonctionner seul. Une entreprise appelée Tango Therapeutics a récemment rapporté les premiers résultats de son association avec un second médicament qui attaque le cancer par une faiblesse complètement différente : de nombreuses tumeurs pancréatiques manquent d’un gène appelé MTAP, et cette perte les rend très dépendantes d’une autre protéine pour survivre – il faut donc bloquer celle-là aussi. Deux attaques indépendantes à la fois. Dans un petit essai précoce sur des patients lourdement prétraités, la combinaison a réduit les tumeurs chez 11 personnes sur 12, et neuf sur dix n’avaient toujours pas progressé à six mois [13]. C’est très tôt, mais le signal est frappant.
Cette percée donne l’impression que les dominos commencent à tomber pour les traitements contre le cancer. Pour un gène qui a passé quarante ans à être qualifié d’impossible à cibler pharmacologiquement – un gène qui est à l’origine d’environ un cancer sur cinq – c’est une position remarquable.
Références
1. https://x.com/DrSamuelBHume/status/2061225858384248845/video/1
4. https://www.nature.com/articles/s41392-021-00780-4
5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2605555
6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7367715/
7. https://www.nature.com/articles/300149a0
8. https://www.cancerbiomed.org/content/22/7/762
9. https://www.nature.com/articles/nature12796
