Bryan Johnson, l'influenceur spécialisé dans la longévité, a suscité un vif intérêt lorsqu'il a commencé une expérience de microdosage il y a environ un an [1].
Son expérience a eu des résultats inattendus, comme nous le verrons dans un instant. Et elle a contribué à alimenter la tendance explosive du microdosage. Examinons donc la logique derrière le microdosage des médicaments GLP-1 et GIP (la combinaison trouvée dans le Tirzepatide), puis abordons la question cruciale : est-ce même une bonne idée ?
Table des matières
- Pourquoi le microdosage ?
- Potentiel anti-inflammatoire et anti-âge
- Mimétisme de la restriction calorique
- Risques
- Alors, qu'est-il arrivé à Bryan Johnson ?
- Références
Pourquoi le microdosage ?
L'histoire de la découverte du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) est fascinante.
Pendant des décennies, les chercheurs savaient que l'intestin signalait au pancréas de libérer de l'insuline en réponse à la nourriture. Mais ils ne savaient pas exactement comment. Ils étaient donc à la recherche de l'hormone impliquée.
Après des efforts de recherche exhaustifs, le GLP-1 a finalement été identifié en 1986 [2]. Cette hormone s'est avérée avoir un puissant éventail d'effets. Plus particulièrement, elle stimule la production d'insuline, ralentit la vidange de l'estomac et augmente la sensation de satiété [3].
Initialement, l'enthousiasme portait sur la création d'un médicament qui imiterait le GLP-1 pour traiter le diabète de type 2. En 2005, le premier médicament à base de GLP-1 a obtenu l'approbation de la FDA aux États-Unis [4].
Mais il est rapidement apparu que les médicaments GLP-1 avaient un autre effet incroyablement important : ils aidaient les gens à perdre une quantité massive de poids. Cela a conduit à l'approbation en 2021 du sémaglutide, un médicament GLP-1, sous le nom de Wegovy pour la perte de poids [4].
Et de nouvelles études émergent constamment, révélant des avantages supplémentaires possibles pour cette classe de médicaments.
C'est pourquoi Bryan Johnson a décidé de tester les effets des médicaments GLP-1 sur lui-même fin 2024. Il a utilisé un médicament appelé Tirzepatide, qui imite l'action du GLP-1 et d'une autre hormone appelée GIP [1].
Alors, quelle était sa raison ? Il n'est ni en surpoids ni diabétique. Au lieu de cela, il voulait tester leur potentiel à combattre le vieillissement et à prolonger la durée de vie [1].
Potentiel anti-inflammatoire et anti-âge
Un des effets qu'il avait en tête est l'action anti-inflammatoire des GLP-1.
De nombreuses études mettent en évidence cet aspect et en clarifient les mécanismes. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) sont apparus comme des agents thérapeutiques prometteurs dotés de puissantes propriétés anti-inflammatoires et de diverses implications cliniques [5].
L'inflammation chronique est associée au vieillissement et constitue un facteur de risque de maladies chroniques et de mortalité [6]. Elle est également un facteur clé de la principale cause de décès dans le monde : les maladies cardiaques.
Mimétisme de la restriction calorique
Un autre mécanisme souligné par Johnson était le mimétisme de la restriction calorique.
Des chercheurs ont découvert que la réduction de l'apport calorique — sans malnutrition — prolonge la durée de vie en bonne santé chez de nombreux organismes. Elle améliore les facteurs de risque liés au diabète de type 2, aux maladies cardiaques, au cancer et aux maladies affectant le cerveau, comme la démence [7].
Mais pourquoi une réduction de notre apport calorique aurait-elle cet effet ?
Plusieurs mécanismes sont impliqués. Un acteur clé est la voie mTOR. On peut l'imaginer comme un interrupteur avec un réglage "construction" et un réglage "réparation". Lorsque les ressources sont abondantes — c'est-à-dire lorsque nous mangeons normalement et surtout que nous obtenons suffisamment de protéines — l'interrupteur est réglé sur "construction". Cela indique aux cellules de croître, de se multiplier et de produire des protéines.
Mais lorsque l'apport calorique est réduit, les ressources sont limitées. La voie mTOR passe alors en mode "réparation", activant les processus de réparation cellulaire [8].
De multiples études établissent un lien entre la voie mTOR et le vieillissement. Des interventions comme la restriction calorique qui poussent mTOR en mode "réparation" se sont avérées prolonger la durée de vie chez la levure, les vers, les mouches et les souris [8].
L'étude CALERIE a testé un régime de restriction calorique de 25 % chez l'homme pendant 2 ans. Elle a examiné des paramètres tels que la tension artérielle, les lipides, la réponse à l'insuline et d'autres facteurs de risque cardiométaboliques. Les résultats ont été positifs, avec des réductions significatives de plusieurs marqueurs de risque liés aux maladies cardiaques et au diabète de type 2 [9].
Les participants ont perdu du poids – environ 7,5 kg (environ 16 livres) – mais les chercheurs ont constaté que les bénéfices persistaient même après ajustement pour la perte de poids. Cela signifie que la restriction calorique elle-même a entraîné les améliorations, et pas seulement la diminution du poids corporel [9].
Alors, où interviennent les GLP-1 ?
Johnson cite leur capacité à imiter les effets de la restriction calorique.
Une étude récente a testé cela chez la souris en utilisant une faible dose de médicament GLP-1 — suffisamment petite pour avoir des effets négligeables sur le poids corporel et la consommation de nourriture [10]. Cela a permis aux chercheurs d'isoler les bénéfices non liés à la perte de poids.
Les chercheurs ont administré une dose intrapéritonéale quotidienne d'exénatide (5 nmol/kg de poids corporel) à des souris âgées de 11 mois, en poursuivant le traitement pendant 30 semaines [10].
Les résultats ont été impressionnants : le médicament GLP-1 contrecarré le déclin lié à l'âge dans de multiples systèmes corporels, y compris le système circulatoire et les tissus de l'ensemble du corps [10].
Les effets étaient similaires à ceux de la restriction calorique et de la rapamycine, qui agissent toutes deux en faisant passer l'interrupteur mTOR en mode réparation. Les chercheurs ont constaté un chevauchement substantiel entre les effets du GLP-1 et de la rapamycine en termes d'influence sur les voies biologiques [10].
Johnson a également souligné les avantages potentiels des médicaments GLP-1 pour réduire le risque de maladies cardiaques, d'Alzheimer et de cancer, tous étayés par des recherches récentes [4].
Avec cet ensemble d'avantages impressionnant — quoique encore hypothétique —, l'expérience de Johnson prend tout son sens.
Mais pourquoi le microdosage ?
Il n'a utilisé qu'un cinquième de la dose typique de Tirzepatide. L'idée était de tirer parti des bénéfices potentiels que nous avons discutés — sans provoquer de perte de poids, ce qui n'était pas son objectif [1].
Risques
Alors, comment l'expérience de Johnson s'est-elle déroulée ?
Nous y reviendrons dans un instant. Mais d'abord, abordons les risques — car son expérience a contribué à accélérer la tendance au microdosage des GLP-1 dans la poursuite de la longévité.
Un risque majeur est la perte musculaire. Avec toute stratégie de perte de poids — y compris les GLP-1 — la perte de masse maigre peut varier de 25 à 40 % du poids total perdu [11].
Bien que nous parlions ici de microdosage (dans le but d'éviter une perte de poids significative), la vérité est que nous ne savons pas quelle dose est suffisamment faible pour éviter la perte de poids tout en procurant des bienfaits pour la santé. Même une dose dite "micro" pourrait entraîner une perte de poids et de masse musculaire involontaire.
C'est une préoccupation majeure car la masse musculaire diminue naturellement avec l'âge — environ 1 % par an à partir de 40 ans [12]. Avec le temps, cette perte contribue à la fragilité, à l'immobilité et à la perte d'autonomie.
Le risque réel est donc le suivant : les adultes âgés en bonne santé pourraient expérimenter les GLP-1 et perdre involontairement de la masse musculaire à un moment où ils peuvent le moins se le permettre — ce qui pourrait compromettre tout avantage en matière de longévité.
Il y a aussi les effets secondaires connus des GLP-1. Les plus courants sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, constipation et crampes [13].
Des effets indésirables plus graves — bien que rares — incluent la pancréatite, des lésions rénales ou biliaires et des problèmes de vision [13].
Des inquiétudes concernant le cancer de la thyroïde ont également été soulevées, mais une étude récente de grande envergure menée sur plusieurs cohortes n'a révélé aucun risque accru à court terme [14].
Encore une fois, l'espoir avec le microdosage est d'éviter ces effets secondaires.
Mais — et c'est crucial — ce n'est qu'un espoir. Il n'existe aucune étude à ce jour qui examine les effets de petites doses de GLP-1 chez des adultes sains, non obèses et non diabétiques.
De manière intrigante, un essai clinique est actuellement en cours pour faire exactement cela. Il devrait être achevé d'ici la fin de cette année [15].
Jusque-là, nous manquons de données de sécurité à long terme, et nous ne savons pas si le microdosage de GLP-1 est efficace ou sûr.
Alors, qu'est-il arrivé à Bryan Johnson ?
Son histoire devient en quelque sorte un récit édifiant.
Il a interrompu son expérience de microdosage après seulement 3 semaines. Pourquoi ? Sa fréquence cardiaque au repos a augmenté de 7 % — un effet secondaire connu du Tirzepatide, même à des doses normales. Johnson ne s'attendait pas à cet effet à une si petite dose [16].
Et même si le Tirzepatide n'avait provoqué aucun effet secondaire chez Johnson, nous ne serions toujours pas en mesure de tirer des conclusions cliniques. Ce qui fonctionne (ou non) pour une personne ne signifie pas que cela fonctionnera pour les autres — surtout dans le cas de Johnson, où il prend de nombreux autres compléments et médicaments.
Cela met en évidence à quel point nous ignorons beaucoup de choses actuellement. Les avantages du microdosage des GLP-1 sont encore complètement hypothétiques.
Les risques, en revanche, sont connus.
Pour les personnes en surpoids ou atteintes de diabète de type 2, les GLP-1 changent la donne. Ils apportent des améliorations significatives des indicateurs de risque pour les maladies chroniques graves. Et dans la plupart des cas, les avantages l'emportent sur les coûts.
Mais pour mes patients qui ne sont pas en surpoids ou qui ne gèrent pas leur diabète, je ne recommande pas le microdosage de GLP-1 — tout comme je ne recommande pas la metformine à ces mêmes patients, et pour des raisons très similaires.
Références
1. https://x.com/bryan_johnson/status/1869779170945126850
2. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415550121
3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6812410/
4. https://www.nature.com/articles/s41392-024-01931-z
5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10823863/
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37501048/
7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9036399/
8. https://www.mdpi.com/2308-3417/5/4/95
9. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30151-2/abstract
10. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.06.592653v1
11. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12322565/
12. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5772850/
13. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11790292/
14. https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2024.0387
15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07092605
16. https://x.com/bryan_johnson/status/1885024727095529895?lang=en
