Il y a cinquante-cinq ans, un biochimiste japonais du nom d'Akira Endo a isolé un composé provenant d'une moisissure qui poussait sur du riz dans une épicerie de Kyoto. Cette découverte allait prévenir plus de crises cardiaques que presque toute autre avancée médicale.
Mais en 1966, tout cela était encore à venir. Akira Endo venait d'arriver à New York.
Il avait grandi dans une ferme du nord du Japon, fasciné par les champignons et les moisissures depuis son enfance. En tant qu'étudiant, il avait lu la biographie d'Alexander Fleming – l'homme qui a découvert la pénicilline à partir d'une moisissure – et avait décidé qu'il voulait, lui aussi, créer quelque chose d'utile à partir de champignons.
Mais c'est New York qui a tout changé.
« J'ai été très surpris du grand nombre de personnes âgées et en surpoids, a écrit Endo plus tard, ainsi que des habitudes alimentaires plutôt riches des Américains comparées à celles des Japonais. » Et puis il y avait les ambulances. Il les voyait constamment – transportant des patients âgés à l'hôpital après des crises cardiaques. Des maladies cardiaques à une échelle qu'il n'avait tout simplement jamais vue dans les campagnes japonaises [1].
Des années plus tard, il écrirait : « Si je n'étais pas resté et n'avais pas étudié à New York, je n'aurais jamais découvert les statines » [2].
Table des matières
- La découverte
- Le mythe des effets secondaires
- Commencez par l’alimentation
- Le cas des statines à faible dose
- Ajouter de l'ézétimibe — Ne pas simplement augmenter la dose
- Références
À l'époque, le rôle crucial du cholestérol dans les maladies cardiaques devenait évident, ce qui a soulevé une question fatidique. « Stimulé par les preuves croissantes que des niveaux élevés de cholestérol sanguin provoquent des crises cardiaques, Endo a choisi de rechercher un inhibiteur de la synthèse du cholestérol » [3]. Il se demandait si une moisissure pouvait contenir un produit chimique capable de perturber la capacité du corps à le produire.
Il a passé les années suivantes à tester 3 800 souches de moisissures. Ce qu'il a découvert allait devenir la classe de médicaments la plus vendue de l'histoire.
Et voici ce qu'il n'aurait pas pu prévoir : soixante ans plus tard, des millions de personnes qui auraient pu être aidées éviteraient de prendre le médicament qu'il a découvert, non pas parce qu'il ne fonctionne pas, mais parce qu'on leur avait dit qu'il était dangereux.
La découverte
Endo est retourné au Japon depuis New York avec une hypothèse et une méthode. Il savait que l'étape limitante de la production hépatique d'excès de cholestérol est contrôlée par une seule enzyme — la HMG-CoA réductase. Bloquez cette enzyme, et vous bloquez la majeure partie du cholestérol qui se retrouve dans le sang [2].
Son pari était que quelque part dans le règne fongique, une moisissure avait déjà développé un composé pour faire exactement cela. Les champignons et les bactéries sont constamment en compétition, et certains champignons produisent des substances chimiques qui bloquent les voies biologiques de leurs rivaux. Endo se demandait si l'un de ces composés pouvait également arrêter la production de cholestérol.
Il a commencé des recherches chez Sankyo Pharmaceuticals à Tokyo. Au début, il a trouvé un composé qui semblait prometteur — la citrinine, qui inhibait fortement la synthèse du cholestérol. Mais les tests de toxicité ont révélé qu'elle détruisait les reins. Il l'a écartée et a recommencé [4].
Une autre année de recherches minutieuses s'est écoulée. Et puis, en 1973, à partir d'une moisissure bleu-vert poussant sur un échantillon de riz recueilli dans une épicerie de Kyoto, il a trouvé. Un composé qu'il a nommé compactine, puis mévastatine [1]. Il inhibait la HMG-CoA réductase avec une puissance frappante. Lors des premiers tests, il a fait chuter le cholestérol de manière spectaculaire [5].
Cela ressemblait exactement à ce qu'il cherchait.
Mais Sankyo Pharmaceuticals a mis de côté la découverte d'Endo. Des doses élevées chez les chiens avaient produit des lymphomes. Les doses étaient extrêmes — bien au-delà de ce qu'un patient humain prendrait — mais l'entreprise n'était pas prête à prendre le risque [1].
Une autre entreprise a vu l'immense potentiel. Roy Vagelos, président des laboratoires de recherche Merck, a contacté Sankyo Pharmaceuticals. Il a signé un accord de confidentialité et a obtenu des échantillons de compactine ainsi qu'une foule de données expérimentales [6].
Bientôt, les chercheurs de Merck avaient trouvé un composé apparenté — la lovastatine — issu d'un tout autre champignon. Merck a entrepris des essais cliniques. En 1987, la FDA a approuvé la lovastatine comme la première statine commercialement disponible [1].
Le Lipitor (atorvastatine) a suivi. Il est devenu l'un des médicaments les plus vendus de l'histoire pharmaceutique, avec des ventes à vie dépassant les 150 milliards de dollars [1]. Et la bonne nouvelle est que ces médicaments sont maintenant tombés dans le domaine public et sont incroyablement bon marché aujourd'hui.
Malgré sa contribution, Endo n'a jamais perçu de redevances [7]. Après avoir quitté Sankyo Pharmaceuticals, il a isolé indépendamment le même composé que Merck allait commercialiser sous le nom de lovastatine — il l'a appelé monacoline K et a déposé des brevets dans 30 pays en février 1979. Merck a déposé le sien peu de temps après. Mais c'est la version de Merck qui se trouve dans toutes les pharmacies du monde [8].
Endo a quitté Sankyo Pharmaceuticals en 1978, est devenu professeur et a passé ses dernières années à voir l'industrie bâtie sur sa découverte générer des milliards pour tout le monde sauf lui. Joseph Wu, président de l'American Heart Association, l'a qualifiée de « deuxième découverte la plus importante du siècle après la pénicilline » [9]. Michael Brown et Joseph Goldstein — qui ont remporté le prix Nobel pour leurs propres travaux sur le cholestérol — l'ont exprimé encore plus directement : « Les millions de personnes dont la vie sera prolongée grâce à la thérapie par statine doivent tout à Akira Endo » [10].
Fleming a obtenu un prix Nobel pour sa découverte de la pénicilline. Endo, non. Il est décédé le 5 juin 2024, à l'âge de 90 ans [11].
Aujourd'hui, les statines sont prescrites à plus de 200 millions de personnes dans le monde [2]. Elles constituent l'une des interventions les plus étudiées de l'histoire de la médecine. Et les preuves de leur efficacité sont, franchement, accablantes.
Mais une ombre a plané sur cet héritage. Et il convient de la prendre au sérieux.
Le mythe des effets secondaires
En 1991, un médecin danois nommé Uffe Ravnskov a publié un livre intitulé Les Mythes du cholestérol, arguant que le lien entre le cholestérol et les maladies cardiaques était une fraude, et que les statines étaient au mieux inutiles, au pire nocives. Il a ensuite dirigé une organisation appelée THINCS — The International Network of Cholesterol Skeptics [12]. Le mouvement qu'il a lancé a été réfuté publication après publication. Mais il n'est jamais mort. Il s'est déplacé en ligne — dans les groupes Facebook, dans les sections de commentaires YouTube, dans le WhatsApp de votre tante.
Recherchez « effets secondaires des statines » en ligne, et vous trouverez un internet très confiant vous disant que les statines causent des dommages musculaires débilitants, détruisent votre mémoire, réduisent les niveaux d'hormones comme la testostérone et vous donnent le diabète. Les gens partagent des histoires. Les médecins sont confrontés à des résistances. Les patients arrêtent discrètement de prendre leurs médicaments.
Et voici le problème : certaines de ces préoccupations ont un fond de vérité. Mais la plupart de ce qui circule en ligne est fortement déformé. Et l'écart entre la peur et les preuves est important, car des personnes arrêtent un médicament qui pourrait prévenir leur crise cardiaque.
Examinons les données réelles, en commençant par les symptômes musculaires.
Les douleurs musculaires — ce que les médecins appellent myalgie — sont l'effet secondaire le plus fréquemment signalé des statines. Dans les études observationnelles non aveugles — où les patients savent qu'ils prennent une statine — des taux de 10 % ou plus sont couramment rapportés. L'enquête PRIMO, par exemple, a trouvé des symptômes musculaires chez 10,5 % des patients sous statines à forte dose [13].
Cela semble alarmant. Mais voici le point crucial : lorsque l'on examine les essais en aveugle, contrôlés par placebo — des essais où ni le patient ni le médecin ne savent s'ils prennent une statine ou un placebo — le tableau est complètement différent. Une méta-analyse d'essais de statines en aveugle incluant plus de 80 000 participants n'a trouvé aucun excès significatif de symptômes musculaires dans le groupe statine par rapport au placebo [14].
Comment est-ce possible ? Un essai appelé SAMSON — Self-Assessment Method for Statin Side-effects Or Nocebo — nous a donné la réponse. Il a recruté 60 patients qui avaient déjà arrêté de prendre des statines en raison d'effets secondaires intolérables. Pendant douze mois, ils ont alterné entre des périodes d'un mois d'atorvastatine, de placebo correspondant et de sans comprimés du tout — dans un ordre aléatoire, en aveugle complet. Chaque jour, ils ont évalué leurs symptômes sur une application pour smartphone [15].
Le résultat : les scores de symptômes étaient presque identiques avec la statine et le placebo. Les deux étaient significativement plus élevés que les périodes sans comprimés. Les chercheurs ont calculé un « ratio nocebo » de 0,90 — ce qui signifie que 90 % du fardeau symptomatique que ces patients ont ressenti sous statines était également déclenché par le placebo. Lorsque j'ai lu ce chiffre pour la première fois, j'ai dû le relire. Quatre-vingt-dix pour cent. Non pas la majeure partie — presque la totalité [15].
Les symptômes sont réels. Les patients n'imaginent rien. Les courbatures et les douleurs sont courantes en vieillissant. Mais la cause est très rarement la statine — c'est le fait de prendre un comprimé qu'ils croient pouvoir leur nuire. Lorsque les patients de l'étude SAMSON ont vu leurs propres tableaux de symptômes à la fin de l'essai, la moitié d'entre eux ont recommencé à prendre les statines qu'ils avaient précédemment abandonnées [15].
Une véritable lésion musculaire pharmacologique due aux statines existe bel et bien. Une myopathie grave — une dégradation musculaire mesurable avec des enzymes sanguines élevées — survient chez environ 1 patient sur 10 000 par an. La rhabdomyolyse, la forme la plus sévère, est encore plus rare [16]. Ces risques sont réels et il est important de les connaître. Mais ce n'est pas ce que ressentent la plupart des personnes qui arrêtent les statines.
Mais des inquiétudes sont également soulevées quant à l'impact des statines sur le cerveau.
Un avertissement concernant les effets cognitifs a été ajouté aux notices des statines par la FDA en 2012 et est toujours largement cité en ligne [17]. Cependant, l'avertissement de la FDA était basé sur des rapports de cas, et une méta-analyse de 25 essais n'a trouvé aucune association [18].
Les inquiétudes concernant la santé cognitive et les statines proviennent du fait que le cerveau est riche en cholestérol, et que celui-ci est essentiel à son fonctionnement. Certains ont théorisé que les statines pourraient priver le cerveau de cholestérol. Mais voici pourquoi cette inquiétude est déplacée. Chaque cellule du corps peut produire son propre cholestérol [19]. Les médicaments qui réduisent les concentrations de cholestérol dans notre circulation sanguine n'empêchent pas nos cellules d'avoir le cholestérol dont elles ont besoin pour fonctionner de manière optimale.
En fait, il existe des preuves convaincantes que les statines réduisent réellement le risque de démence. Une analyse massive de 55 études observationnelles incluant plus de 7 millions de participants, publiée l'année dernière, a révélé que l'utilisation de statines était associée à un risque de démence inférieur de 14 % [20].
Qu'en est-il du diabète ?
C'est un fait. L'utilisation de statines est associée à une légère augmentation du risque de diabète de type 2 de novo — une méta-analyse de 13 essais sur les statines a révélé un risque globalement accru de 9 % [21]. Mais le contexte est très important ici. Pour les patients qui bénéficient le plus des statines — ceux qui présentent un risque cardiovasculaire élevé — la réduction des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux l'emporte largement sur le risque de diabète dans pratiquement toutes les analyses effectuées. Vous échangez une légère augmentation du risque de diabète contre une forte réduction du risque de mourir d'une crise cardiaque [21]. C'est pourquoi tous les patients diabétiques de type 2 sont invités à commencer un traitement par statines s'ils n'en prennent pas déjà.
En résumé sur les effets secondaires : la peur est compréhensible, mais elle est très disproportionnée par rapport aux preuves. Le plus grand risque pour la plupart des gens n'est pas de prendre une statine. C'est de l'arrêter — ou de ne jamais la commencer — à cause de quelque chose qu'ils ont lu en ligne.
Il y a une note de bas de page à cela que je trouve discrètement émouvante. Même Akira Endo — l'homme qui a découvert les statines — était initialement réticent à en prendre lui-même. Pendant des années, il a essayé de gérer son cholestérol par l'exercice seul. Finalement, il a admis que cela ne fonctionnait pas. « Je prends maintenant une statine », a-t-il écrit [22]. Même le découvreur a dû faire face à la question que chaque patient se pose : que puis-je faire d'autre, et quand un médicament est-il la bonne solution ?
Commencez par l’alimentation
Alors, que pouvez-vous faire d'autre ? En dehors des médicaments, l'alimentation est le levier le plus puissant que la plupart d'entre nous peuvent actionner en ce qui concerne les niveaux de cholestérol. Mais pouvez-vous obtenir un bénéfice de l'alimentation seule qui soit réellement comparable à celui d'un médicament ?
C'est exactement ce que le chercheur David Jenkins voulait savoir. Jenkins était un scientifique en nutrition à l'hôpital St. Michael's de Toronto, et il avait une idée intrigante : que se passerait-il si l'on combinait tous les aliments ayant des propriétés hypocholestérolémiantes connues en un seul régime alimentaire ? Pas seulement un ou deux aliments. Tous, ensemble [23].
Il l'a appelé un portefeuille alimentaire. Comme un portefeuille financier, chaque composant apporte une partie du rendement, et les effets s'additionnent.
En 2003, Jenkins a publié un essai contrôlé randomisé dans le JAMA. Quarante-six adultes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol ont été répartis en trois groupes pendant un mois : un régime témoin standard faible en gras, le même régime plus 20 mg de lovastatine — une statine de première génération — ou le portefeuille alimentaire [23].
Les résultats ?
Le régime témoin a réduit le LDL de 8 %. Avec le régime témoin plus statine, il a diminué de 31 %. Alors, comment se compare le portefeuille alimentaire ? Il a réduit le LDL de 29 % [23]. Presque identique au médicament.
Maintenant — je veux vous donner une image complète ici, car ce chiffre mérite d'être contextualisé.
Il s'agissait d'un essai métabolique contrôlé. La nourriture était fournie. Les participants n'avaient pas à l'acheter ni à l'intégrer dans une semaine chargée. Dans une étude de suivi, lorsque Jenkins a suivi les participants pendant un an dans des conditions réelles de vie libre, la réduction du LDL est tombée à environ 13-14 %. C'est toujours significatif — mais pas 29 % [24].
Pour la plupart de mes patients, je leur conseille de suivre le régime méditerranéen, qui met l'accent sur l'huile d'olive, le poisson, les noix, les légumes, les légumineuses et les céréales complètes. Mais comme l'a montré l'essai réel de Jenkins, la réduction du LDL-cholestérol que nous pouvons obtenir par l'alimentation seule a un plafond. Et pour la plupart des personnes présentant un risque cardiovasculaire significatif, cela laisse un écart important.
C'est là qu'intervient la médication. La question n'est pas l'alimentation ou les médicaments. Les deux sont essentiels et un médicament ne remplace jamais une alimentation saine et une activité physique régulière.
Et c'est là que la découverte d'Endo devient non seulement historiquement intéressante, mais personnellement pertinente. Car la question de la dose de statine dont nous avons besoin s'avère être aussi importante que de savoir si nous en prenons une ou pas.
Le cas des statines à faible dose
Voici ce que je fais réellement.
Je prends une statine à faible dose parce que l'on obtient la majeure partie de l'effet hypolipidémiant aux faibles doses [25]. Les bénéfices supplémentaires diminuent fortement à mesure que l'on augmente les doses.
Et, point crucial, le risque d'effets secondaires ne suit pas la même courbe. Le risque musculaire augmente de manière disproportionnée avec des doses plus élevées. Dans l'étude Heart Protection Study, l'incidence de myopathie/rhabdomyolyse avec la simvastatine 40 mg était inférieure à 0,1 %. Avec la simvastatine 80 mg, cependant, l'essai SEARCH a montré que le risque grimpait à environ 0,9 % — contre seulement 0,02 % avec la simvastatine 20 mg [26].
Maintenant, la réduction du LDL-cholestérol se traduit-elle réellement par moins de crises cardiaques et de décès ? C'est là que les preuves sont vraiment remarquables. Des scientifiques de la Société européenne d'athérosclérose ont rassemblé les données de centaines d'études, et ils ont constaté un schéma clair. La réduction des niveaux de LDL-cholestérol réduit le risque de maladie cardiaque. Et plus nos niveaux sont bas longtemps, plus la réduction du risque est grande [27].
Je vise à maintenir mon LDL-c en dessous de 55 mg/dL en raison de l'étude PESA. Celle-ci a montré que la plaque pouvait commencer à s'accumuler dans les artères même à un niveau de LDL-cholestérol de 60 mg/dL [28].
Une toute nouvelle étude ajoute du poids aux mérites de cette cible agressive. Elle a comparé les résultats chez des patients atteints de maladies cardiaques en utilisant deux cibles de traitement différentes. Dans un groupe, ils visaient à obtenir un LDL-cholestérol inférieur à 70 mg/dL. Dans l'autre, ils ont poussé beaucoup plus bas — à 55 mg/dL. Après 3 ans, le groupe avec la cible inférieure avait 33 % moins de crises cardiaques, d'accidents vasculaires cérébraux et d'autres incidents cardiaques graves [29].
À la lumière de ces données, un changement important s'est opéré. Ce printemps, l'American College of Cardiology et l'American Heart Association ont publié leurs premières directives majeures sur la dyslipidémie depuis 2018 — et les objectifs ont été revus à la baisse.
Les nouvelles directives recommandent un objectif de LDL inférieur à 55 mg/dL pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires établies et à très haut risque – c'est-à-dire les patients ayant plusieurs antécédents d'événements cardiovasculaires, ou un événement plus des facteurs de risque tels que le diabète, le tabagisme ou l'hypertension. Pour ceux qui sont à haut risque mais n'atteignent pas le seuil de très haut risque, l'objectif est inférieur à 70 mg/dL [25].
La philosophie générale du comité directeur est « moins longtemps ». Comme l'a dit le Dr Roger S. Blumenthal, président du comité : « Nous savons que des taux de cholestérol LDL plus bas sont meilleurs… Nous savons également que la réduction des lipides élevés… chez les jeunes adultes favorise une santé cardiaque et vasculaire optimale tout au long de la vie d'une personne » [30].
Pour la plupart des patients à haut risque, atteindre une cible inférieure à 55 mg/dL avec un régime alimentaire seul – ou même avec une faible dose de statine seule – n'est pas réaliste. De nombreux cardiologues recommanderaient toujours d'augmenter la dose de statine. Mais ce vieux réflexe est, à mon avis, une erreur.
Ajouter de l'ézétimibe — Ne pas se contenter d'augmenter la dose
C'est là que je pense que les preuves ont évolué d'une manière que la plupart des patients – et honnêtement, beaucoup de cliniciens – n'ont pas encore pleinement saisie.
N'oubliez pas que vous obtenez des rendements décroissants en matière de réduction du LDL avec l'augmentation des doses de statines, parallèlement à un risque croissant d'effets secondaires. Il existe une approche plus intelligente : ajouter un deuxième médicament qui agit par un mécanisme complètement différent.
Ce médicament est l'ézétimibe.
Les statines agissent en indiquant au foie de ne pas produire autant d'excès de cholestérol. L'ézétimibe agit en indiquant à l'intestin de ne pas absorber autant de cholestérol [31].
Étant donné que ces médicaments agissent sur deux voies différentes, ils sont extrêmement efficaces ensemble pour abaisser les niveaux de cholestérol LDL.
Les preuves cliniques le confirment clairement. Une méta-analyse récente a comparé l'efficacité des statines traditionnelles de haute intensité à une combinaison de statines de moyenne intensité et d'ézétimibe. La combinaison a permis des réductions plus importantes du cholestérol LDL. Et davantage de patients ont atteint leurs niveaux cibles [32].
En pratique, l'ézétimibe est générique et peu coûteux. Il est pris une fois par jour, bien toléré et peut être ajouté à n'importe quelle statine. La combinaison est précisément l'outil que les preuves soutiennent pour atteindre les objectifs recommandés tout en maintenant la charge des effets secondaires gérable.
En 1966, Akira Endo a vu des ambulances se précipiter dans New York pour prendre en charge des personnes victimes de crises cardiaques. Soixante ans plus tard, des millions de ces trajets en ambulance n'ont jamais lieu – grâce à ce qu'il a découvert dans une moisissure poussant sur du riz à Kyoto. Il n'a jamais obtenu le prix Nobel. Il n'est jamais devenu riche. Mais à la fin de sa vie, la découverte qu'il a faite prévenait plus de crises cardiaques que presque toute autre en médecine.
Références
1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9491398/
2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01497-1/fulltext
3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11459154/
4. https://academic.oup.com/eurheartj/article/45/35/3199/7739013
5. https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/0014-5793%2876%2980996-9
6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3108295/
7. https://en.wikipedia.org/wiki/Akira_Endo_(biochemist)
8. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11439472/
10. https://www.scienceheroes.com/endo-statins
11. https://japannews.yomiuri.co.jp/society/obituaries/20240611-191337/
12. https://en.wikipedia.org/wiki/Uffe_Ravnskov
13. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2016.02.071
14. https://hdsr.mitpress.mit.edu/pub/cqmjttbh/release/2
15. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8453640/
16. https://www.thelancet.com/article/s0140-6736(22)01545-8/fulltext
17. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4131974/
18. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4351273/
19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2740765/
20. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11736423/
21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20167359/
22. https://protomag.com/endocrinology/statins-change-of-heart/
23. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/196970
24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862744/
25. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001423
26. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/atv.0000000000000073
27. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5837225/
28. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109721051159
29. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2600283
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532879/
32. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1933287424002307
