Au début des années 1990, un endocrinologue nommé John Eng est entré dans son laboratoire d'un hôpital pour anciens combattants du Bronx avec un flacon de venin d'héloderme (Gila monster) séché. Il l'avait commandé par catalogue à un serpentarium de l'Utah [1].
Ses collègues pensaient qu'il perdait son temps. L'idée qu'un lézard désertique venimeux puisse nous apprendre quoi que ce soit sur la médecine humaine semblait, pour être poli, improbable.
Mais Eng avait remarqué quelque chose dans la littérature de recherche auquel personne d'autre ne prêtait attention. Et le composé qu'il a extrait de ce venin allait devenir une partie de la classe de médicaments la plus importante des vingt dernières années. Il a été conçu pour traiter le diabète. Puis il a provoqué une perte de poids spectaculaire. Puis il a réduit les crises cardiaques. Puis il a aidé les gens à arrêter de boire. Puis à arrêter de fumer.
Et le mois dernier, une étude a montré qu'il peut faire quelque chose que tous les manuels médicaux déclarent impossible.
Table des matières
- Le Monstre
- Le Rejet
- Le Médicament Inarrêtable
- Le Tissu Qui Ne Peut Pas Guérir
- "C'est juste la perte de poids"
- L'Expérience
- Ce Que Cela Signifie
- Références
Le Monstre
L'héloderme, ou monstre de Gila, est l'un des deux seuls lézards venimeux sur Terre. Il vit sous terre dans les déserts du sud-ouest américain. Et il a l'une des habitudes alimentaires les plus étranges du règne animal — il ne mange que trois fois par an, consommant parfois jusqu'à un tiers de son poids corporel en un seul repas [2].
Et pourtant, entre ces rares repas, sa glycémie reste parfaitement stable. Ce fait a attiré l'attention d'Eng.
À la fin des années 1980, des chercheurs du NIH avaient découvert que le venin de l'héloderme avait un effet prononcé sur le pancréas, l'organe qui produit l'insuline. L'un d'eux, Jean-Pierre Raufman, a décrit le type de recherche dans lequel il était engagé comme une "expédition de pêche" que les comités de subvention d'aujourd'hui rejetteraient probablement. Il a dit plus tard qu'il n'aurait "jamais imaginé qu'il y ait un potentiel bénéfice thérapeutique" [3].
Mais Eng a vu quelque chose qu'ils n'avaient pas vu. Il avait été formé par Rosalyn Yalow, la lauréate du prix Nobel qui a inventé une technique pour détecter de minuscules quantités d'hormones dans le sang. Il a appliqué la même technique au venin de lézard [4].
En 1992, il a trouvé un composé qui n'avait jamais été documenté auparavant. Il l'a appelé exendin-4 [4].
Il était identique à 53 % à une hormone humaine appelée GLP-1 — une hormone qui indique au pancréas de libérer de l'insuline lorsque la glycémie augmente [5].
Mais il y avait une différence cruciale. Le GLP-1 naturel se dégrade dans le corps en deux minutes. Il disparaît presque aussitôt qu'il apparaît [6]. L'exendine-4 — la version du lézard — durait des heures chez les souris [4].
Cela signifiait que l'on pouvait potentiellement l'injecter et qu'il agirait toute la journée. Pour une personne atteinte de diabète de type 2, cela pourrait être transformateur. Eng avait trouvé, dans un flacon de venin de lézard séché commandé par catalogue, ce qui pourrait être une nouvelle façon de traiter l'une des maladies les plus courantes sur Terre.
Mais il y avait un problème. Personne n'en voulait.
Le Rejet
Eng a déposé un brevet en 1993. Il l'a payé lui-même — de sa propre poche — car l'administration des Anciens Combattants (VA) a refusé de le breveter. Il ne traitait pas une "affection spécifique aux vétérans" [4][7].
Cela le plaçait dans une position difficile. Il a supporté les dépenses liées au brevetage de sa découverte sans aucune garantie qu'elle aboutirait à quelque chose.
Il a ensuite passé trois ans à essayer de convaincre les entreprises pharmaceutiques de le développer. Un médicament peptidique dérivé du venin de lézard ? Le concept semblait absurde selon les normes de l'industrie. Les médicaments peptidiques avaient la réputation d'être coûteux, difficiles à fabriquer et peu pratiques pour les patients [4].
Jens Juul Holst, l'un des plus grands chercheurs mondiaux sur le GLP-1, a décrit la situation d'Eng sans ambages : « Il était extrêmement frustré. Personne ne s'intéressait à son travail. C'était trop étrange pour être accepté » [4].
Trois ans de rejet. Puis, en septembre 1996, Eng a présenté une affiche lors d'une conférence sur le diabète à San Francisco. Un chercheur nommé Andrew Young, d'une petite société de biotechnologie appelée Amylin Pharmaceuticals, s'est arrêté pour la lire. Un mois plus tard, Amylin a acquis la licence du brevet [4].
Neuf ans plus tard, en avril 2005, la FDA a approuvé Byetta. Le premier médicament à base de GLP-1 jamais créé. Dérivé du venin du monstre de Gila. Développé à partir d'une affiche que presque personne ne s'était arrêté pour regarder [8].
Mais Byetta était un médicament modeste. Une injection deux fois par jour qui aidait à contrôler la glycémie avec environ 5 % de perte de poids. Utile, mais sans particularité. Personne ne se doutait de ce qui allait suivre [8][9].
Le Médicament Inarrêtable
La découverte d'Eng a prouvé quelque chose de crucial : cibler le récepteur GLP-1 fonctionne. Cette preuve de concept a ouvert la porte aux grandes entreprises pharmaceutiques pour concevoir des versions plus puissantes.
Novo Nordisk a développé le liraglutide — Victoza — approuvé en 2010. Une fois par jour au lieu de deux fois par jour [10]. Puis est venu le sémaglutide — Ozempic — approuvé en 2017. Une fois par semaine. Chaque génération plus puissante, plus durable [11].
Et puis les surprises ont commencé.
Perte de poids. Les patients sous Ozempic perdaient 15 % de leur poids corporel. Ce n'était pas conçu pour cela. Les gens perdaient du poids à des rythmes auparavant uniquement observés avec la chirurgie bariatrique [12].
La FDA a approuvé le sémaglutide, commercialisé sous le nom de Wegovy, spécifiquement pour l'obésité en 2021 [13].
Et après la perte de poids, d'autres effets surprenants ont commencé à apparaître dans plusieurs domaines.
Comme les maladies cardiaques. L'essai SELECT — un essai contrôlé randomisé massif — a montré que le sémaglutide réduisait les événements cardiovasculaires majeurs de 20 % chez les personnes obèses qui n'avaient pas de diabète. Un médicament conçu pour la glycémie protégeait les cœurs [14].
Josephine Li de la Harvard Medical School a commenté : « Ce qui était surprenant et incroyable, c'est qu'ils se sont avérés réduire le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs » [15].
Mais peut-être que c'était simplement parce que les patients avaient perdu du poids ? Moins de poids, moins de tension sur le cœur ? C'était une explication raisonnable — jusqu'à ce que la prochaine série de découvertes rende plus difficile de la maintenir.
Ils étaient liés à la dépendance. Une vaste étude de la VA a révélé que les patients sous médicaments GLP-1 présentaient des taux significativement plus faibles d'abus de substances. Les problèmes ont diminué de 18 % pour l'alcool, de 20 % pour la nicotine et de 25 % pour les opioïdes [16].
Andrew Hardaway, neuroscientifique à l'UAB, a expliqué : « La nourriture devient simplement moins gratifiante. On aime toujours manger, mais cela ne motive plus le comportement de la même manière » [17]. Le même mécanisme semblait atténuer la réponse de récompense du cerveau à l'alcool, à la nicotine et aux opioïdes.
Ce n'était pas un effet de perte de poids. C'était quelque chose qui agissait sur le cerveau.
Ensuite, il y a la maladie rénale. L'étude FLOW a montré que le sémaglutide réduisait les risques et ralentissait la progression de la maladie — et les bénéfices sont apparus même chez les patients qui n'avaient pas perdu de poids significatif [18].
Les chercheurs ont commencé à trouver des récepteurs GLP-1 largement distribués dans de nombreux tissus — non seulement l'intestin et le pancréas, mais aussi le cerveau, le cœur et les reins [19].
Nils Kruger, de la Harvard Medical School, résume le sentiment de nombreux chercheurs : « C'est tout simplement étonnant de voir combien d'indications ces médicaments semblent efficaces ou ont des effets bénéfiques » [15].
Des décennies de science fondamentale. Commençant par un endocrinologue et un flacon de venin de lézard.
Mais même Kruger n'aurait pas pu prédire ce qui allait suivre. Parce que la prochaine découverte remet en question quelque chose que les médecins croient depuis 1743.
Le Tissu Qui Ne Peut Pas Guérir
Cette année-là, un chirurgien écossais nommé William Hunter s'est présenté devant la Royal Society à Londres et a fait une déclaration qui allait définir la médecine orthopédique pour les trois siècles suivants : « D'Hippocrate à nos jours, un cartilage ulcéré est universellement reconnu comme une maladie très pénible ; une fois détruit, il ne se reconstitue jamais » [20].
Pendant 283 ans, chaque médecin qui a examiné un genou usé a dit à son patient une version de la même chose.
Et il y a une raison simple à cela. Le cartilage n'a pas d'apport sanguin. Pas de nerfs. Pas de moyen efficace de fournir les cellules et les nutriments nécessaires à la croissance de nouveaux tissus. C'est l'une des rares structures du corps humain qui, une fois endommagée, a une capacité très limitée à se réparer [21].
Cela n'a pas empêché les gens d'essayer. Des techniques comme la microfracture — percer de minuscules trous dans l'os sous le cartilage endommagé pour stimuler le saignement — ont été développées. Et nous progressons dans divers types d'interventions chirurgicales. Et pourtant, à l'heure actuelle, les traitements disponibles sont loin d'être satisfaisants pour beaucoup [22].
Alors, qu'obtiennent généralement les 600 millions de personnes dans le monde atteintes d'arthrose [23] ? Une échelle de traitement qui gère les symptômes sans résoudre le problème sous-jacent. Des analgésiques. Des injections de stéroïdes. Et quand cela ne fonctionne plus, la chirurgie de remplacement du genou. Pour un coût moyen d'environ 20 000 $ aux États-Unis [24].
Karin Payne, professeur agrégé d'orthopédie à l'Université du Colorado, l'a dit clairement : « Il n'y a pas de remède contre l'arthrose. Il n'y a même pas de traitements qui ralentissent la progression de la maladie » [25].
Mais ensuite, les patients sous Ozempic ont commencé à dire quelque chose que leurs médecins ont d'abord rejeté. Leurs articulations se sentaient mieux. Pas seulement moins de douleur due à un poids moindre. Quelque chose d'autre. Quelque chose d'inattendu.
"C'est juste la perte de poids"
L'explication évidente était la perte de poids. Moins de poids signifie moins de pression mécanique sur les articulations. Chaque kilogramme perdu soulage d'environ quatre kilogrammes de stress sur les genoux [26].
Alors, lorsque les patients sous Ozempic ont signalé moins de douleurs articulaires, les médecins ont haussé les épaules : bien sûr que vos genoux vous font moins mal — vous avez perdu 15 kilos.
L'essai STEP 9, publié dans le New England Journal of Medicine en 2024, semblait le confirmer. 407 patients atteints d'obésité et d'arthrose du genou. Après 68 semaines, les scores de douleur ont diminué de 42 points avec le sémaglutide contre 28 avec le placebo. Mais les patients ont également perdu 13,7 % de leur poids corporel [27].
Affaire classée. C'est ce que tout le monde pensait.
Mais une équipe de chercheurs des Instituts de technologies avancées de Shenzhen, qui font partie de l'Académie chinoise des sciences, n'était pas satisfaite de cette explication. Dirigée par Di Chen, ils ont conçu une expérience qui la testerait directement.
L'Expérience
C'est l'étude qui change la donne [28].
L'équipe de Chen a pris des souris atteintes d'arthrose et les a divisées en groupes. Un groupe a reçu du sémaglutide. Un autre groupe a été nourri par paires — ce qui signifie qu'on leur a donné des calories restreintes, soigneusement contrôlées afin qu'elles perdent exactement la même quantité de poids que le groupe sémaglutide. Même perte de poids. Pas de médicament [28].
Si les améliorations articulaires étaient « juste la perte de poids », les deux groupes devraient avoir le même aspect.
Ils ne l'ont pas fait. Les souris nourries par paires ont perdu le même poids. Mais leur cartilage a continué à se détériorer. Seul le groupe sémaglutide a montré un cartilage préservé, une inflammation réduite et moins d'ostéophytes. Même perte de poids — des résultats complètement différents au niveau des articulations [28].
Di Chen a expliqué les implications : « Cette expérience contrôlée démontre que l'effet protecteur du sémaglutide sur le cartilage dans l'arthrose est indépendant de la perte de poids, remettant en question la croyance traditionnelle selon laquelle l'amélioration de l'arthrose repose uniquement sur la réduction de poids » [29].
Alors, si ce n'est pas la perte de poids, que se passe-t-il ?
Voici la façon la plus simple de l'appréhender. Vos cellules de cartilage – appelées chondrocytes – ont besoin d'énergie pour maintenir et réparer le tissu qui les entoure. Dans l'arthrose, ces cellules fonctionnent avec une source d'énergie inefficace. C'est comme une usine alimentée par un générateur qui s'essouffle. Il y a à peine assez d'énergie pour garder les lumières allumées. Pas assez pour reconstruire quoi que ce soit.
Ce que le sémaglutide fait, c'est activer un interrupteur à l'intérieur de ces cellules qui les fait passer à une source d'énergie propre et efficace qui produit considérablement plus d'énergie, suffisamment pour commencer réellement à réparer.
La voie technique : les récepteurs GLP-1 — que personne ne s'attendait à trouver sur les cellules cartilagineuses — activent la cascade de signalisation AMPK-PFKFB3, faisant passer les cellules de la glycolyse à la phosphorylation oxydative [28].
Le récepteur GLP-1 sur les cellules cartilagineuses — un récepteur que personne ne cherchait — déclenche la reconstruction des tissus environnants par les cellules.
Mais le cartilage de souris n'est pas du cartilage humain. Est-ce que cela fonctionne réellement chez les humains ?
L'équipe de Chen a mené une étude clinique pilote. 20 patients âgés de 50 à 75 ans, tous atteints d'obésité et d'arthrose du genou. La moitié a reçu un traitement standard — des injections d'acide hyaluronique. L'autre moitié a reçu de l'acide hyaluronique plus du sémaglutide hebdomadaire [28].
Après 24 semaines, ils ont été soumis à des scanners IRM. Le groupe sémaglutide a montré une augmentation moyenne de 17 % de l'épaisseur du cartilage, suggérant une régénération. Le groupe témoin : moins de 1 %. Le cartilage épaissi était visible dans les zones portantes du genou — les zones qui subissent le plus de contraintes [28].
Les patients ont également ressenti une réduction de la douleur et une amélioration de la fonction articulaire. Le tissu que William Hunter avait déclaré « jamais récupéré » — que tous les manuels d'orthopédie qualifient d'irremplaçable — semblait se reconstituer [28].
Les résultats de l'étude ouvrent la possibilité d'une approche radicalement nouvelle de l'arthrose. Nous savons déjà que nous pouvons réduire la douleur par la perte de poids. Il semble maintenant que nous puissions également régénérer le cartilage.
Ce Que Cela Signifie
Je dois être honnête quant aux limitations. Il s'agissait d'une étude pilote – 20 patients, 24 semaines. Nous ne savons pas si le cartilage a réellement repoussé ou s'est épaissi pour d'autres raisons. S'il a repoussé, sa durabilité est une question ouverte. Nous ne savons pas s'il est fonctionnellement identique au cartilage original. Nous ne savons pas si cela fonctionne à différents stades de l'arthrose ou chez des personnes non obèses. Des essais beaucoup plus vastes et plus longs sont nécessaires.
Les auteurs de l'étude eux-mêmes ont écrit : « Les effets protecteurs du sémaglutide sur l'articulation du genou humain doivent être interprétés avec prudence et nécessitent une validation supplémentaire » [28].
Mais l'expérience sur les souris nourries par paires fait de cela plus qu'une simple petite étude. Elle ne montre pas seulement une corrélation, elle démontre un mécanisme qui fonctionne indépendamment de la perte de poids. Quelque chose se passe au niveau cellulaire. Et cela est cohérent avec le schéma plus large que nous observons avec cette classe de médicaments : les récepteurs GLP-1 apparaissant dans des endroits inattendus, faisant des choses que personne n'avait prédites.
En 1990, John Eng a commandé du venin de lézard séché dans un catalogue et a trouvé un composé dont personne ne voulait. Ce composé a conduit à une classe de médicaments qui traite maintenant le diabète, l'obésité, les maladies cardiaques et la dépendance. Les ventes annuelles dépassent les 70 milliards de dollars. Et il se pourrait qu'il ait accompli quelque chose qu'un chirurgien en 1743 avait déclaré impossible.
Références
1. https://peptideinitiative.com/peptide-chronicles/exenatide
2. https://www.zmescience.com/ecology/animals-ecology/gila-monster-ozempic-origin/
3. https://whyy.org/segments/ozempic-how-gila-monster-venom-led-to-weight-loss-drugs/
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Exenatide
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15866711/
6. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2024.1431292/full
9. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3241299/
10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1001578
12. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
14. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563
15. https://news.harvard.edu/gazette/story/2026/02/whats-next-for-glp-1s/
16. https://www.bmj.com/content/392/bmj-2025-086886
18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403347
19. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9455625/
21. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10071204/
22. https://www.mdpi.com/1648-9144/61/1/24
23. https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(23)00163-7/fulltext
24. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10368258/
25. https://news.cuanschutz.edu/medicine/arthritis-glp-1-agonists-obese-patient
26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15986358/
27. https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2403664
28. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00008-2
