En avril 2024, l'essai censé éliminer les maladies cardiaques à la source a failli tourner à la catastrophe.
L'un des premiers patients à recevoir la première perfusion au monde de modification génétique conçue pour abaisser définitivement le cholestérol a vu ses plaquettes chuter et ses enzymes hépatiques grimper en flèche quatre jours après le traitement. Il n'a présenté aucun symptôme — et en quelques jours, les valeurs de laboratoire sont revenues à la normale. Mais l'essai a été interrompu. [1]
Ce fut un coup dur pour Verve Therapeutics, qui avait passé la majeure partie d'une décennie et près d'un milliard de dollars sur une seule idée : modifier une lettre de l'ADN à l'intérieur du foie pour rendre quelqu'un effectivement immunisé contre les crises cardiaques.
Mais ils n'ont pas abandonné. Ils ont revu leur approche et ont réessayé. Et la semaine dernière, le New England Journal of Medicine a publié les résultats encourageants de leur dernier essai, utilisant une nouvelle thérapie appelée VERVE-102.
Table des matières
- L'enquête PCSK9
- Entrée de CRISPR (et comment Liu l'a amélioré)
- Le véhicule de livraison
- Le revers et le résultat
- Et après ?
- Références
L'enquête PCSK9
Mais comment l'approche de Verve est-elle même possible ? Comment la modification d'une seule lettre dans l'ADN des cellules hépatiques peut-elle pratiquement éliminer les maladies cardiaques ? N'est-ce pas causé par une gamme de facteurs, agissant ensemble ?
La réponse commence à Framingham, Massachusetts.
En 1948, l'étude cardiaque de Framingham a commencé à recruter des habitants d'une petite ville près de Boston et à suivre ce qui faisait que certains d'entre eux avaient des crises cardiaques et d'autres non. Au cours des décennies suivantes, Framingham nous a donné l'expression "facteur de risque". Maintenant, tout le monde connaît les plus courants : le tabagisme, l'hypertension artérielle, l'obésité. [2]
Mais à mesure que les données s'accumulaient, un facteur de risque est apparu comme essentiel. C'est un ingrédient nécessaire qui, lorsqu'il est absent, rend les maladies cardiaques extrêmement rares. Ce facteur de risque est le cholestérol LDL. [3]
Et cette conclusion ne cesse de se renforcer. À travers plus de 200 études, 2 millions de participants et 20 millions d'années-personnes que la Société européenne d'athérosclérose a examinées en 2017, chaque type d'étude converge vers la même réponse : le LDL provoque les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques. [4]
Mais malheureusement, certaines personnes ont un taux de cholestérol LDL très élevé, non pas à cause de leur alimentation ou de leur mode de vie, mais à cause de leurs gènes.
C'est ce qu'une généticienne nommée Catherine Boileau a découvert à l'hôpital Necker-Enfants Malades. Boileau étudiait des familles françaises atteintes d'un type particulier de cholestérol génétiquement élevé – des crises cardiaques à la quarantaine, un taux de LDL qui ne diminuait pas. Elle a découvert qu'un gène appelé PCSK9 était hyperactif chez ces familles. Et lorsque cette enzyme était hyperactive, le cholestérol montait en flèche.
Mais cela soulevait une question plus intéressante.
Qu'en est-il des personnes dont le gène PCSK9 était affaibli ?
Des chercheurs de Dallas l'ont découvert accidentellement. En 1999, deux généticiens de l'UT Southwestern – Helen Hobbs et Jonathan Cohen – ont lancé la Dallas Heart Study, un projet qui a recueilli l'ADN et les dossiers médicaux de milliers d'habitants de Dallas. Ils recherchaient spécifiquement des personnes dont le cholestérol était inhabituellement bas. Ils ont vérifié les gènes évidents. Rien. Puis ils ont vérifié PCSK9.
Et ils ont trouvé des personnes dont le gène PCSK9 était défectueux. Environ 2 % des Afro-Américains de leur cohorte portaient un gène PCSK9 défectueux. Leur LDL était inférieur de 28 %. Leur risque à vie de maladie coronarienne était inférieur de 89 %. [5]
La cohorte comprenait des fumeurs. Elle comprenait des personnes atteintes de diabète. Elle comprenait des personnes souffrant d'hypertension artérielle. La protection a néanmoins tenu bon. [5]
L'image se précisait. Lorsque le PCSK9 est hyperactif, il produit un taux de cholestérol dangereusement élevé. Mais un PCSK9 défectueux confère une protection à vie contre la principale cause de décès dans le monde.
Si l'on pouvait désactiver le PCSK9 à volonté, on pourrait réécrire la médecine cardiovasculaire.
D'après la même revue de la Société européenne d'athérosclérose de 2017 que nous avons examinée précédemment, nous pouvons constater qu'un gène PCSK9 défectueux réduisait les maladies cardiovasculaires, avec un "risque à vie nettement inférieur de MCVAS". [4]
Et en 2021, des preuves ont montré qu'un PCSK9 défectueux était également associé à une vie plus longue. [6]
C'est exactement l'approche que Verve Therapeutics voulait adopter. Il existait déjà des médicaments tels que l'évolocumab qui pouvaient désactiver temporairement le PCSK9. Mais que se passerait-il s'il existait un moyen de le désactiver de manière permanente ?
Voici l'outil d'édition génétique : CRISPR. Mais il y a un problème avec CRISPR que Verve devait surmonter.
Entrée de CRISPR (et comment Liu l'a amélioré)
La découverte de CRISPR commence dans une usine de yaourts.
En 2007, deux scientifiques de l'entreprise alimentaire danoise Danisco – Rodolphe Barrangou et Philippe Horvath – tentaient de comprendre pourquoi les cultures bactériennes utilisées pour fabriquer du yaourt et du fromage continuaient d'être détruites par des virus. Ils se sont concentrés sur d'étranges séquences d'ADN répétitives dans le génome bactérien – appelées CRISPR – dont personne n'avait encore compris la fonction. [7] [8]
Ce qu'ils ont découvert était un système immunitaire. Les bactéries stockaient des fragments d'ADN viral à l'intérieur de ces séquences CRISPR — une mémoire moléculaire de chaque virus qui les avait attaquées. La fois suivante où le même virus tentait, les bactéries utilisaient ces fragments stockés pour le reconnaître et le découper. [9]
Cinq ans plus tard, en 2012, deux chercheurs — Jennifer Doudna à Berkeley et Emmanuelle Charpentier en Suède — ont utilisé cette découverte pour accomplir quelque chose de remarquable. Ils ont montré que le système CRISPR-Cas9 pouvait être reprogrammé. Donnez-lui un guide personnalisé, et il découperait n'importe quelle séquence d'ADN que vous souhaitiez, n'importe où dans le génome. [10]
Ils ont remporté le prix Nobel pour cela en 2020. [11]
Mais il y avait un problème au cœur de CRISPR-Cas9. Le mécanisme consiste à couper les deux brins d'ADN. Les cellules tentent de réparer la coupure, mais elles la réparent imparfaitement. On peut obtenir de petites insertions ou délétions. On peut obtenir de grandes délétions. On peut obtenir des réarrangements chromosomiques où deux fragments d'ADN éloignés fusionnent. [12]
Cela ne semble pas particulièrement sûr pour une thérapie génique humaine.
Pour simplement perturber un gène, cela pourrait être suffisant. Pour la plupart des maladies — où l'on veut apporter une modification spécifique et chirurgicale — couper était le mauvais outil.
Et le domaine avait un exemple effrayant de la gravité des changements d'ADN. Au début des années 2000, une équipe française a mené un essai de thérapie génique pour la maladie du « bébé bulle » – un trouble immunitaire sévère appelé SCID-X1. Ils ont utilisé un style différent de thérapie génique : un virus qui délivrait une copie fonctionnelle du gène défectueux et intégrait son ADN dans le génome du patient.
L'essai a guéri neuf enfants. Quatre d'entre eux ont développé une leucémie à cellules T dans les cinq ans. L'ADN viral s'était inséré près d'un gène appelé LMO2 et l'avait activé. [13]
Le domaine a vu quatre enfants développer une leucémie. C'était la peur à laquelle il fallait répondre avant qu'un médicament d'édition génique ne puisse être utilisé en toute confiance chez des adultes en bonne santé.
Tel était le problème que Verve Therapeutics devait résoudre pour désactiver le PCSK9 de manière sûre et permanente.
Voici David Liu. [14]
Au début des années 2010, alors que tout le monde célébrait CRISPR-Cas9 comme une révolution, Liu était déjà inquiet. "J'ai vite réalisé que la plupart des maladies génétiques qu'on pourrait vouloir traiter par édition du génome ne pouvaient pas être traitées uniquement en coupant l'ADN", a-t-il dit, "parce que couper l'ADN perturbe le gène." [15]
Il a été le pionnier d'une approche différente : l'édition de base.
L'édition de base trouve la cible comme le fait CRISPR. Mais au lieu de couper les deux brins, elle coupe délicatement un brin et échange chimiquement une seule lettre d'ADN à la place — comme un A pour un G. Il n'y a pas de coupure double brin. Pas de réparations imparfaites. Juste une seule lettre changée.
C'est la technique utilisée par Verve dans son médicament VERVE-102 pour désactiver le PCSK9. La seule lettre échangée par VERVE-102 se situe au niveau d'un site d'épissage — l'endroit du gène où la cellule le lit. L'échange perturbe la lecture. Le gène est réduit au silence et la protéine n'est pas fabriquée. [16]
Parce qu'un éditeur de base n'insère pas de vecteur viral, ne coupe pas les deux brins et n'intègre pas d'ADN où que ce soit, toute la catégorie de risque de cancer qui a hanté les enfants SCID-X1 ne s'applique pas. L'éditeur arrive sous forme d'ARN messager, effectue une seule modification d'une lettre, puis se décompose et disparaît en quelques jours.
Tout cela est rassurant. Mais la mise en garde honnête est que l'édition génétique est encore un domaine jeune, et elle nous surprend toujours. En octobre 2025, un patient de 80 ans du programme MAGNITUDE d'Intellia — un essai d'édition génétique différent pour une maladie différente — a subi une lésion hépatique de grade 4, a été hospitalisé et est décédé quelques semaines plus tard. Le médecin traitant l'a décrit comme un cas compliqué par d'autres maladies, et il est toujours en cours d'évaluation, mais la FDA a suspendu cet essai clinique. [17] [18]
L'incertitude dans le domaine explique pourquoi chaque patient bénéficiant d'une édition de base est inscrit à un suivi obligatoire de quinze ans. [16]
Mais aux risques s'ajoutent les succès. Alyssa Tapley est une adolescente britannique. En 2022, elle souffrait d'une leucémie à cellules T qui ne répondait pas au traitement standard. Elle est devenue la première personne jamais traitée avec un éditeur de base — la même famille technologique que celle utilisée dans VERVE-102. Un mois après le traitement, elle était en rémission. En avril 2025, lorsque David Liu a reçu le Breakthrough Prize pour l'invention de l'édition de base, Alyssa était à ses côtés sur scène. [19] [20]
Le véhicule de livraison
Le mécanisme d'édition de base est grand, fragile et facile à détruire par le système immunitaire. Pour qu'il soit utile, il faut un véhicule qui le protège, le transporte vers le bon tissu et disparaît une fois le travail terminé.
Le véhicule qui a résolu ce problème est la nanoparticule lipidique.
Et il y a une particularité biologique qui a fait du foie la première cible naturelle. Injectez une nanoparticule lipidique dans la circulation sanguine, et en quelques minutes, le foie la retire de la circulation. Le foie est, biologiquement, le chemin de moindre résistance pour ce type de cargaison.
La technologie était convaincante. Mais fonctionnerait-elle pour cibler le PCSK9 dans le foie ? La première étape de Verve a été de l'essayer sur des animaux.
Cet article est paru dans Nature en 2021. Verve a administré à des singes une dose unique d'un éditeur de base PCSK9 encapsulé dans une nanoparticule lipidique. La production de PCSK9 a chuté d'environ 90 %. Le cholestérol LDL a diminué d'environ 60 %. Et les effets ont persisté 8 mois après cette dose unique. [21]
C'est la preuve de concept qui a mis Verve sur la carte.
Mais les singes ne sont pas des humains. Et le premier essai humain a failli mettre fin au programme.
Le revers et le résultat
En avril 2024, Verve avait administré des doses croissantes à des groupes de patients dans le cadre d'un essai appelé Heart-1. Dans la cohorte recevant 0,45 milligramme par kilogramme, les cinq premiers se portaient bien. Le sixième était celui que j'ai mentionné au début.
Dans les quatre jours suivant la perfusion, le nombre de plaquettes du patient a chuté et son ALT – une enzyme hépatique – a augmenté. Les deux à un niveau de gravité de grade 3. Le patient est resté asymptomatique – pas de saignement, pas de symptômes – et les anomalies se sont complètement résorbées en quelques jours. [1]
Les chercheurs devaient comprendre ce qui s'était passé. Le problème était-il l'éditeur — la machine réelle qui a échangé une seule lettre d'ADN ? Ou était-ce la livraison — le camion qui transportait l'éditeur au foie ?
Il s'est avéré que c'était le camion.
Verve a donc abandonné la forme de traitement originale – VERVE-101.
Ils ont conçu un nouveau camion. Ils ont remplacé l'un des lipides par une formulation différente. Et ils ont ajouté une petite étiquette sucrée à l'extérieur de la nanoparticule, appelée GalNAc. Le GalNAc est reconnu par un récepteur que l'on ne trouve presque que sur les cellules hépatiques — ainsi la nouvelle nanoparticule est absorbée par les cellules hépatiques en quelques minutes, et la plupart du reste du corps l'ignore. [16]
Ils ont renommé le médicament VERVE-102. Ils ont relancé l'essai au printemps 2024.
Il a inclus 35 patients répartis en six cohortes de doses. Les trente-cinq avaient soit une condition génétique qui provoque des taux élevés de cholestérol LDL, soit une maladie coronarienne précoce, soit les deux. [16]
Ils prenaient déjà une statine à dose maximale tolérée. Un peu moins de la moitié prenaient également de l'ézétimibe. Il s'agissait de personnes qui avaient déjà effectué les traitements standards pour abaisser le cholestérol et qui présentaient toujours un taux de LDL de base trop élevé. [16]
Les cohortes de doses ont commencé à 0,3 milligramme par kilogramme et ont augmenté en six étapes jusqu'à 1,0 milligramme par kilogramme. À la dose maximale, le PCSK9 a diminué de 88 %. Le cholestérol LDL a chuté de 62 %. Les niveaux moyens sont passés de 128 milligrammes par décilitre à 51. L'effet s'est maintenu pendant la période de suivi – jusqu'à 18 mois chez les patients les plus longtemps suivis, dont quinze des trente-cinq ont maintenant dépassé une année complète. [16]
L'impact est difficile à surestimer. Une baisse de 62 % du cholestérol LDL — en plus d'une statine à dose maximale tolérée. En une seule perfusion. Une seule. Et jusqu'à présent, la sécurité semble prometteuse. Il n'y a eu aucun décès, aucune toxicité limitant la dose, aucun arrêt. Trois patients ont présenté une légère augmentation des enzymes hépatiques qui a culminé au jour 3 ou 4 et s'est résorbée au jour 8. Il y a eu un événement indésirable grave (pneumonie par aspiration), mais il a été jugé sans rapport par l'investigateur du site. Et la chute des plaquettes qui a mis fin à VERVE-101 n'est pas apparue du tout. [16]
Comme l'ont dit les auteurs : « Une réduction de cette ampleur, si elle est maintenue sur 20 ans, devrait réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse de plus de 50 % chez la plupart des patients atteints d'hypercholestérolémie. » [16]
Mais le « si » est important. Ce sont des résultats précoces, avec un suivi relativement court. Nous aurons besoin d'études plus vastes et plus longues avant de pouvoir déclarer la fin des maladies cardiaques.
Et après ?
Une autre étude est en préparation. Lilly, qui a racheté Verve Therapeutics, prévoit de lancer un essai plus vaste plus tard cette année afin de continuer à évaluer l'efficacité de VERVE-102. [22]
En attendant les résultats, que pouvons-nous faire dès maintenant pour réduire significativement le cholestérol LDL ? L'alimentation et l'exercice sont, bien sûr, les fondations. Mais pour beaucoup, ils ne suffisent pas.
Les outils standard – statines et ézétimibe – ont des décennies de preuves à l'appui, et ils sont bon marché et bien tolérés. Si votre cholestérol LDL est élevé, c'est la conversation à avoir avec votre médecin dès aujourd'hui.
Références
2. https://www.framinghamheartstudy.org/fhs-about/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172426/
4. https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/32/2459/3745109
5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054013
6. https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.14811
7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9377665/
8. https://embryo.asu.edu/pages/crispr-acquired-resistance-against-viruses-2007
9. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1138140
10. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1225829
11. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7782372/
12. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6390938/
13. https://www.jci.org/articles/view/35700
14. https://www.broadinstitute.org/bios/david-liu
15. https://www.harvardmagazine.com/science/david-liu-harvard-gene-editing-research-disease-cures
16. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2601283
19. https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/04/rewriting-genetic-destiny-gene-base-editing/
20. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2505478
