L-Citrulline : bienfaits, formes, posologie et effets secondaires

Table des matières

• Aperçu
• Formes et biodisponibilité
• Preuves des bienfaits
• Posologie recommandée
• Sécurité et effets secondaires
• Interactions médicamenteuses
• Sources alimentaires
• Références

Aperçu

La L-citrulline est un acide aminé non essentiel et non protéinogène qui fonctionne comme un intermédiaire dans le cycle de l'urée et sert de précurseur à la L-arginine, le substrat direct de la synthèse de l'oxyde nitrique (NO) [1][2]. Le préfixe "L" indique l'isomère naturel. Le composé a été isolé pour la première fois à partir de la pastèque (Citrullus vulgaris) en 1914 par les chercheurs japonais Yotaro Koga et Ryo Odake, et son nom dérive du mot latin pour pastèque [3][4].

L'intérêt principal de la supplémentation en L-citrulline réside dans sa capacité à augmenter les niveaux plasmatiques de L-arginine plus efficacement que la L-arginine orale elle-même. Lorsque la L-arginine est prise par voie orale, une partie substantielle est dégradée par les enzymes arginases dans l'intestin et le foie lors du métabolisme de premier passage, limitant la quantité qui atteint la circulation systémique [5][6]. La L-citrulline contourne ce métabolisme de premier passage car elle n'est pas un substrat pour l'arginase. Au lieu de cela, elle est absorbée intacte dans l'intestin grêle, pénètre dans la circulation systémique et est convertie en L-arginine principalement dans les reins via l'action séquentielle de l'argininosuccinate synthétase (ASS) et de l'argininosuccinate lyase (ASL) [1][7][8]. Cette voie de conversion — connue sous le nom de cycle citrulline-NO — régénère la L-arginine pour une production soutenue d'oxyde nitrique par l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS), l'iNOS inductible (iNOS) et la NOS neuronale (nNOS) [9][10].

L'oxyde nitrique est une molécule de signalisation clé qui favorise la vasodilatation en activant la guanylate cyclase soluble et en augmentant le GMP cyclique (cGMP), ce qui détend les muscles lisses vasculaires et permet à plus de sang de circuler dans les artères [1][11]. Ce mécanisme sous-tend la justification théorique des applications de la L-citrulline en matière cardiovasculaire, de performance physique et de dysfonction érectile.

La L-citrulline joue également un rôle important au-delà de la production d'oxyde nitrique. En tant qu'intermédiaire dans le cycle de l'urée, elle participe à la détoxification de l'ammoniac — la conversion de l'ammoniac toxique (généré par le catabolisme des acides aminés) en urée non toxique pour l'excrétion rénale [12][13]. De plus, la recherche suggère que la L-citrulline peut stimuler directement la synthèse des protéines musculaires via la voie de signalisation PI3K/mTOR, indépendamment de sa conversion en arginine [14][15].

Le corps produit de la L-citrulline de manière endogène par de multiples voies. Dans le foie, elle est synthétisée dans le cadre du cycle de l'urée à partir d'ornithine et de carbamoyl phosphate via l'ornithine transcarbamylase (OTC) [12]. Dans les entérocytes intestinaux, elle est générée à partir de glutamine et de glutamate par une série d'enzymes mitochondriales [16]. Les reins produisent des quantités mineures via la voie NOS. Des diminutions liées à l'âge de l'activité enzymatique réduisent la production endogène, en particulier chez les personnes âgées [17].

La L-citrulline présente une biodisponibilité orale élevée (environ 97 %) et est efficacement absorbée dans le tractus gastro-intestinal sans métabolisme hépatique de premier passage significatif [18]. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ une heure après l'ingestion [19]. Elle apparaît sous forme de poudre cristalline blanche avec une solubilité élevée dans l'eau (environ 200 g/L à 20 °C), ce qui la rend adaptée aux formulations aqueuses [20][21].

Malgré une forte justification mécanistique, les preuves cliniques de la supplémentation en L-citrulline sont mitigées. Les études ont généralement montré peu ou pas de bénéfices pour la performance physique lorsqu'elle est prise en dose unique avant l'exercice, un potentiel modeste pour la réduction de la pression artérielle et quelques preuves pour une dysfonction érectile légère [1][22]. Les preuves sont résumées en détail dans les sections suivantes.

Formes et biodisponibilité

L-Citrulline vs. L-Citrulline Malate

La L-citrulline est disponible dans le commerce sous deux formes principales : la L-citrulline pure et le malate de L-citrulline (une combinaison avec l'acide malique, techniquement l'acide DL-malique). Comprendre les différences entre ces formes est essentiel pour interpréter la recherche et choisir la posologie appropriée.

La L-citrulline pure est essentiellement 100 % de citrulline en poids. Elle a une saveur très légère et salée et n'est ni acide ni basique. Elle n'absorbe pas l'eau de l'air (non hygroscopique), il est donc peu probable qu'elle s'agglomère en poudre ou s'émiette en comprimé [1]. La plupart des études cliniques évaluant les paramètres cardiovasculaires et de la dysfonction érectile ont utilisé cette forme.

Le malate de L-citrulline ne contient que 56,6 % de citrulline en poids, le reste étant de l'acide malique [1][23]. Cela lui confère une saveur acidulée et piquante. Le malate de L-citrulline absorbe l'eau de l'air (hygroscopique), ce qui signifie que les poudres s'aggloméreront et que les comprimés pourraient s'émietter s'ils sont exposés à des conditions humides [1]. Pour cette raison, il n'est généralement pas adapté aux formulations en comprimés. La forme malate est plus couramment commercialisée pour la performance physique, bien que cet avantage spécifique n'ait pas été démontré dans des études contrôlées.

Une étude de comparaison directe menée auprès de 43 hommes et femmes en bonne santé, entraînés à la résistance (âge moyen de 24 ans) a montré que la prise de malate de citrulline (5,3 g de citrulline plus 2,7 g de malate) 45 minutes avant un entraînement en résistance de faible à modéré volume n'améliorait pas la force musculaire ou l'endurance par rapport à une supplémentation avec la même dose (5,3 g) de L-citrulline pure sans malate, et aucune des deux formes n'a montré d'amélioration par rapport au placebo (Martin-Olmedo et al., Int J Sport Nutr Exerc Metab, 2024) [24]. Une revue systématique a également conclu que l'ajout de malate à la citrulline n'a pas été démontré pour améliorer la performance physique (Gough et al., Eur J Appl Physiol, 2021) [23].

Confusion de l'étiquetage "2:1"

Les produits étiquetés « malate de L-citrulline 2:1 » ou « L-citrulline malate 2:1 » présentent une ambiguïté d'étiquetage. Il n'est pas clair si « 2:1 » fait référence à un ratio moléculaire (où 72,3 % de l'ingrédient devrait être de la L-citrulline) ou à un ratio pondéral (où 67 % devrait être de la L-citrulline). Des tests indépendants de cinq produits « 2:1 » différents en Angleterre ont révélé des quantités de citrulline constamment inférieures aux attentes, donnant des ratios réels de 1,11 à 1,92 parties de citrulline pour chaque partie de malate — ce qui signifie que seulement 52 % à 66 % était de la citrulline réelle (Chappell et al., J Int Soc Sports Nutr, 2018) [25].

Biodisponibilité et pharmacocinétique

La L-citrulline présente une biodisponibilité orale élevée, d'environ 97 %, avec une absorption efficace dans l'intestin grêle via les transporteurs d'acides aminés [18]. Elle atteint la circulation systémique largement intacte, sans métabolisme hépatique de premier passage significatif — un avantage clé par rapport à la L-arginine orale, qui est considérablement dégradée par l'arginase dans l'intestin et le foie [5][6].

Les concentrations plasmatiques maximales de citrulline et d'arginine sont atteintes environ une heure après l'ingestion orale [19]. Des études ont confirmé que la supplémentation en L-arginine et en L-citrulline provoque des augmentations similaires des taux sanguins d'arginine, mais la supplémentation en citrulline y parvient plus efficacement car elle n'est pas dégradée lors du métabolisme de premier passage (Bailey et al., J Appl Physiol, 2015) [26].

La supplémentation en L-citrulline peut contourner les limitations médiatisées par l'arginase sur la disponibilité de la L-arginine, conduisant à une production de NO plus soutenue par rapport à la supplémentation directe en L-arginine [5][27][28]. Des modèles animaux ont démontré que la L-citrulline restaure les niveaux intracellulaires de NO en empêchant l'augmentation de l'activité de l'arginase et en améliorant le recyclage de l'arginine [29].

Résumé de la sélection de la forme

Forme	Contenu en citrulline	Saveur	Hygroscopique	Meilleure utilisation
L-Citrulline pure	~100 %	Faint, salée	Non	Santé générale, tension artérielle, dysfonction érectile. Forme la mieux étudiée.
Malate de L-Citrulline	~56,6 %	Acidulée, acide	Oui	Souvent commercialisée pour l'exercice, mais aucun avantage prouvé par rapport à la forme pure.
Malate de L-Citrulline "2:1"	52-72 % (variable)	Acidulée, acide	Oui	Étiquetage ambigu ; teneur réelle en citrulline souvent inférieure aux attentes.

Si vous essayez d'obtenir une dose spécifique de L-citrulline à partir d'un produit, vous devez tenir compte de la teneur en citrulline de la forme utilisée. Une dose de 8 g de malate de citrulline ne fournit qu'environ 4,5 g de citrulline réelle [1].

Preuves des bienfaits

Endurance et performance à l'effort

La L-citrulline a été évaluée pour l'amélioration des performances sportives en se basant sur l'idée que l'augmentation de la production d'oxyde nitrique améliore le flux sanguin, l'apport en oxygène et l'élimination de l'ammoniac pendant l'exercice. Les résultats ont été mitigés, la supplémentation sur plusieurs jours montrant plus de promesses que les doses aiguës uniques.

Supplémentation sur plusieurs jours (résultats positifs) : Une étude portant sur 10 hommes jeunes en bonne santé et physiquement actifs qui ont pris soit 6 g de L-arginine, 6 g de L-citrulline, ou un placebo pendant sept jours a révélé que la L-arginine et la citrulline entraînaient des augmentations similaires des niveaux sanguins d'arginine, mais seule la supplémentation en citrulline améliorait la tolérance à l'exercice (de 12 %) et augmentait la quantité totale de travail accompli (de 7 %) lors d'un test d'exercice cycliste de forte intensité par rapport au placebo (Bailey et al., J Appl Physiol, 2015) [26].

Supplémentation en dose unique (résultats négatifs) : La plupart des études utilisant une dose unique de citrulline avant l'exercice n'ont pas montré de bénéfice :

• Une étude menée auprès de 12 hommes et femmes jeunes entraînés en loisir (âge moyen 24 ans) a montré qu'une dose unique de 8 g de malate de citrulline (fournissant environ 5,33 g de citrulline) prise une heure avant un exercice de haute intensité n'améliorait pas les performances et ne diminuait pas la fatigue par rapport au placebo (Farney et al., J Strength Cond Res, 2017) [30].
• Une étude menée auprès de jeunes hommes et femmes en bonne santé au Royaume-Uni a montré qu'une dose de 8 g de malate de citrulline prise une heure avant un exercice de résistance n'augmentait pas la force musculaire et ne réduisait pas la fatigue musculaire, et aggravait même les douleurs musculaires à apparition retardée (DOMS) dans les trois jours suivant l'exercice par rapport au placebo (Chappell et al., J Int Soc Sports Nutr, 2018) [25].
• Boire une combinaison de L-arginine (2,5 g) et de L-citrulline (5,6 g) avant un exercice de résistance n'était pas plus efficace que le placebo pour augmenter la perfusion musculaire (flux sanguin) et la taille des muscles après l'exercice chez de jeunes hommes qui pratiquaient régulièrement des exercices de résistance (Burkle et al., JISSN, 2022) [31].
• Une étude menée auprès de 43 hommes et femmes en bonne santé, entraînés à la résistance (âge moyen 24 ans), a montré que la prise de malate de citrulline (5,3 g de citrulline plus 2,7 g de malate) 45 minutes avant un entraînement de résistance de faible à modéré volume n'améliorait pas la force musculaire ou l'endurance par rapport à la même dose (5,3 g) de L-citrulline pure sans malate, et aucune des deux formes n'était meilleure que le placebo (Martin-Olmedo et al., Int J Sport Nutr Exerc Metab, 2024) [24].

Adultes âgés : Une étude menée auprès de 44 hommes et femmes âgés (âge moyen 65 ans) a montré que 3 g de malate de citrulline pris quotidiennement en plus d'un exercice régulier pendant six semaines amélioraient légèrement la vitesse de marche, mais n'amélioraient pas significativement la force musculaire ou l'endurance par rapport à l'exercice plus placebo (Caballero-Garcia et al., Nutrients, 2021) [32].

Méta-analyses et revues systématiques : Une revue systématique a conclu que la supplémentation en malate de citrulline n'a pas démontré d'améliorations fiables des performances physiques, et que l'ajout de malate n'apporte aucun avantage ergogénique prouvé (Gough et al., Eur J Appl Physiol, 2021) [23]. Certaines méta-analyses rapportent des augmentations modestes de la performance en répétitions (environ 3 ± 5 répétitions pondérées) en entraînement de résistance avec le malate de citrulline, mais les résultats varient considérablement selon le protocole [33]. Une revue systématique de 2025 indique un effet global positif sur la santé vasculaire chez les adultes d'âge moyen et plus âgés, ce qui pourrait indirectement soutenir la capacité d'exercice [34].

Douleurs musculaires et perception de l'effort : La recherche suggère que la L-citrulline peut réduire les évaluations de l'effort perçu (RPE) après l'exercice et les douleurs musculaires retardées sans altérer directement les niveaux de lactate sanguin. Une supplémentation aiguë avec 8 g de malate de citrulline pris 1 à 2 heures avant l'exercice a été rapportée pour réduire significativement les douleurs musculaires retardées 24 heures après l'exercice (taille de l'effet 0,99), avec certains effets à 48 heures [33]. Le malate de citrulline a également été montré pour améliorer la resynthèse de la créatine phosphate, ce qui soutient une régénération plus rapide de l'ATP et peut retarder la fatigue lors de répétitions d'exercices anaérobies [33].

Puissance de sortie et entraînement en résistance : Une dose aiguë de 8 g de malate de citrulline a été rapportée pour augmenter le nombre de répétitions jusqu'à l'échec pendant plusieurs séries à 80 % du maximum d'une répétition (1RM), conduisant à une plus grande capacité de travail globale dans certaines études [33]. Cependant, l'essai de comparaison directe de Martin-Olmedo et al. (2024) n'a trouvé aucun bénéfice par rapport au placebo [24].

CrossFit et entraînement fonctionnel : Une étude randomisée croisée sur des athlètes de CrossFit a révélé que la supplémentation aiguë en malate de citrulline améliorait les métriques globales de performance à l'entraînement, telles que le nombre total de répétitions et l'efficacité temporelle dans les circuits mixtes aérobie-anaérobie [35]. Cependant, les recherches sur les réponses spécifiques au sexe restent limitées.

Synthèse des protéines musculaires : Au-delà de la performance, la recherche suggère que la L-citrulline peut stimuler directement la synthèse des protéines musculaires. Des études chez le rat ont montré que la supplémentation en citrulline combinée à un entraînement d'endurance améliorait la synthèse des protéines musculaires de 48 % par rapport aux témoins [36]. Chez l'homme, l'administration de citrulline à jeun après un régime pauvre en protéines a augmenté la synthèse des protéines musculaires d'environ 20 % via l'activation de la mTOR [37]. La L-citrulline module la voie PI3K/mTOR pour stimuler la synthèse des protéines musculaires indépendamment de sa conversion en arginine [14][15].

Synthèse : Une supplémentation sur plusieurs jours (7 jours et plus) à des doses de 6 g/jour de L-citrulline pure a montré un certain bénéfice pour la tolérance à l'effort dans de petites études. Cependant, des doses uniques avant l'exercice — y compris 8 g de malate de citrulline — n'ont pas réussi de manière constante à améliorer la performance dans des essais bien contrôlés. L'ajout de malate à la citrulline ne procure aucun avantage démontré par rapport à la citrulline seule. Certaines preuves soutiennent une réduction des douleurs musculaires 24 heures après l'exercice, mais cela ne s'est pas traduit par des gains de performance constants.

Tension artérielle et santé cardiovasculaire

Étant donné que la citrulline est convertie en arginine, ce qui à son tour peut augmenter la production d'oxyde nitrique et favoriser la vasodilatation, elle a été évaluée pour ses bienfaits cardiovasculaires. Les preuves sont mitigées.

Méta-analyses : Plusieurs méta-analyses d'essais contrôlés randomisés ont évalué la citrulline pour la réduction de la tension artérielle. Une revue systématique et une méta-analyse ont rapporté une réduction modeste mais significative de la pression artérielle systolique d'environ 4 mmHg par rapport au placebo, avec des effets principalement observés chez les individus ayant une tension artérielle élevée plutôt que chez les sujets normotendus [38]. Une méta-analyse actualisée de 2024 a confirmé ces résultats [38]. Une revue systématique de 2025 indique également des effets positifs globaux sur la santé vasculaire chez les adultes d'âge moyen et plus âgés [34]. Cependant, une revue antérieure a constaté que la plupart des études étaient menées sur des individus sains plutôt que sur des populations hypertendues, et les résultats étaient mitigés (Barkhidarian et al., Avicenna J Phytomed, 2019) [39].

Hypertension post-ménopausique (négatif) : Une étude menée auprès de 25 femmes post-ménopausées souffrant d'hypertension artérielle (pression artérielle systolique égale ou supérieure à 130 mmHg) a montré qu'une supplémentation de 5 g de L-citrulline le matin et le soir pendant 4 semaines n'améliorait pas significativement la pression artérielle systolique ou diastolique, la pression artérielle moyenne ou la fréquence cardiaque, malgré une augmentation de la dilatation médiatisée par le flux de 4,8 % à 6,2 % (Maharaj et al., Nutrients, 2022) [40]. Cela suggère que l'amélioration de la fonction endothéliale par la citrulline ne se traduit pas toujours par une réduction mesurable de la tension artérielle.

Raideur artérielle : La supplémentation en L-citrulline a montré une certaine capacité à améliorer la raideur artérielle, mesurée par des réductions de la vitesse de l'onde de pouls, en particulier chez les populations d'âge moyen et plus âgées à risque de maladie cardiovasculaire [41]. Un essai de 2022 chez des femmes ménopausées hypertendues a montré des améliorations de la vitesse de l'onde de pouls fémorale-malléolaire après huit semaines de supplémentation combinée en L-citrulline et d'entraînement en résistance [42].

Insuffisance cardiaque diastolique : Une petite étude non contrôlée menée auprès de personnes atteintes d'insuffisance cardiaque diastolique a montré que la prise de 3 g de citrulline par jour pendant deux mois réduisait la pression artérielle systolique de 10,8 %, la pression artérielle diastolique de 8,3 % et la pression de l'artère pulmonaire de 9 mmHg par rapport à la valeur initiale. Cependant, il n'y avait pas de groupe de contrôle placebo. Il n'y a pas eu non plus d'amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire ou des performances sur tapis roulant (Orozco-Gutierrez et al., Cardiol J, 2010) [43].

Insuffisance cardiaque systolique : Une petite étude menée auprès de personnes atteintes d'insuffisance cardiaque systolique a montré que la prise de 3 g de citrulline par jour pendant 17 semaines ne réduisait pas significativement la pression artérielle, bien que la fraction d'éjection ventriculaire gauche ait augmenté d'environ 20 % au repos et de 13 % sous stress par rapport à la valeur initiale, et ces augmentations étaient significatives par rapport au groupe de contrôle (Balderas-Munoz et al., Cardiol J, 2012) [44].

Insuffisance cardiaque et risque de fibrillation auriculaire : Il ne semble pas y avoir de preuves que la citrulline prévienne l'insuffisance cardiaque ou la fibrillation auriculaire. Une étude observationnelle a révélé que des niveaux sanguins plus élevés de citrulline étaient associés à un risque accru de 19 % d'insuffisance cardiaque et à aucun effet significatif sur le risque de fibrillation auriculaire (Goni et al., Am J Clin Nutr, 2022) [45]. Cela pourrait refléter une causalité inverse, mais soulève une mise en garde.

Thérapies combinées : Une étude de 9 semaines combinant la L-citrulline avec un extrait de betterave riche en nitrates a montré une potentialisation des réductions de la pression artérielle [46]. La recherche sur les combinaisons avec des polyphénols de canneberge et de pépins de raisin a montré des effets prometteurs sur la pression artérielle ambulatoire chez les femmes souffrant de préhypertension [47].

Utilisation chez les personnes âgées : La supplémentation en L-citrulline peut être particulièrement pertinente pour les adultes d'âge moyen et plus âgés en raison du déclin lié à l'âge de la production d'oxyde nitrique. Des méta-analyses montrent des améliorations significatives de la dilatation à médiation par le flux dans cette population. Des études chez des adultes d'environ 70 ans ont démontré que 6 g/jour augmentent le flux sanguin des membres inférieurs pendant l'exercice d'environ 11 % [48]. Des doses de 3 à 6 g/jour sont généralement efficaces et bien tolérées, avec un risque plus faible d'effets secondaires gastro-intestinaux par rapport à la L-arginine.

Synthèse : Les preuves concernant la L-citrulline et la pression artérielle sont incohérentes. Des méta-analyses suggèrent une réduction modeste d'environ 4 mmHg de la pression artérielle systolique, principalement chez les personnes ayant une pression artérielle élevée. Cependant, un essai bien contrôlé chez des femmes ménopausées hypertendues n'a montré aucune réduction de la pression artérielle malgré une fonction endothéliale améliorée. L'association observationnelle entre des niveaux de citrulline plus élevés et un risque accru d'insuffisance cardiaque justifie des recherches supplémentaires.

Dysfonction érectile

Les preuves cliniques les plus cohérentes concernant la L-citrulline proviennent d'études sur la dysfonction érectile légère.

Essai clinique clé : Une étude menée en Italie auprès de 24 hommes souffrant de dysfonction érectile légère a révélé que la prise de 750 mg de L-citrulline deux fois par jour (1,5 g/jour au total) pendant un mois entraînait une amélioration de la dureté de l'érection chez 12 des 24 hommes (50 %), contre seulement 2 des hommes lorsqu'ils recevaient un placebo. Les hommes qui se sont améliorés sont passés d'un score de dureté de l'érection (EHS) de 3 (partiellement dure) à 4 (pleinement dure). Aucun événement indésirable n'a été signalé. Les chercheurs ont noté que la L-citrulline est moins efficace que les médicaments sur ordonnance pour la dysfonction érectile (Cormio et al., Urology, 2011) [49].

Mécanisme : La L-citrulline soutient la fonction érectile en servant de précurseur à la L-arginine, qui améliore la production d'oxyde nitrique, favorisant la vasodilatation et améliorant le flux sanguin pénien [49][50]. Ce mécanisme aborde la dysfonction endothéliale en contournant le métabolisme présystémique de la L-arginine [50].

Combinaison avec le transresvératrol : Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo a démontré que la combinaison de L-citrulline avec du transresvératrol améliorait la fonction érectile chez les hommes utilisant déjà des inhibiteurs de la PDE5, en particulier chez les non-répondeurs à la L-arginine seule. Des améliorations ont été notées dans la fréquence des rapports sexuels et la satisfaction sexuelle globale (Sansone et al.) [51].

Comparaison avec les inhibiteurs de la PDE5 : Des revues basées sur des preuves suggèrent que des doses quotidiennes plus élevées de L-citrulline (5-8 g, souvent divisées en plusieurs doses) peuvent apporter des bénéfices légers similaires à ceux du tadalafil à faible dose (par exemple, 5 mg par jour). Cependant, des essais directs en face à face font défaut [52][53]. La L-citrulline est généralement considérée comme moins puissante que les inhibiteurs de la PDE5 sur ordonnance.

Comparaison avec la L-arginine : La L-citrulline est généralement supérieure à la supplémentation directe en L-arginine pour la fonction érectile en raison de sa meilleure biodisponibilité, contournant le métabolisme de premier passage pour des augmentations plus efficaces et durables des niveaux plasmatiques de L-arginine [50][54]. Les preuves de 2026 continuent de favoriser la L-citrulline par rapport à la L-arginine orale pour améliorer la DE légère [55].

Libido : Les preuves spécifiquement pour l'amélioration de la libido (désir sexuel) sont limitées, la plupart des recherches étant axées sur la performance érectile plutôt que sur le désir [50].

Démographie des patients : Les bénéfices semblent les plus prononcés chez les hommes atteints de DE légère et sans maladie vasculaire sous-jacente grave, comme ceux âgés d'environ 56 ans dans l'essai clé [49].

Limites : Les revues disponibles ont identifié des lacunes dans les données de sécurité à long terme pour une utilisation prolongée dans la gestion de la DE. Des recherches supplémentaires, y compris des comparaisons directes en face à face avec le sildénafil, sont nécessaires. Aucun événement indésirable n'a été signalé dans les essais existants [56].

Synthèse : La L-citrulline à 1,5 g/jour a amélioré la dureté de l'érection chez 50 % des hommes atteints de DE légère dans le seul ECR dédié. Elle est moins efficace que les inhibiteurs de la PDE5 sur ordonnance mais présente un excellent profil de sécurité. Elle peut servir de thérapie adjuvante, en particulier lorsqu'elle est combinée au transresvératrol. Des essais plus importants sont nécessaires.

Fonction cérébrale et neuroprotection

Preuves animales : Une étude chez la souris a révélé que l'administration quotidienne de L-citrulline après avoir temporairement bloqué le flux sanguin vers une partie du cerveau (simulant un accident vasculaire cérébral ischémique) réduisait la mort des neurones et la perte de capillaires, et améliorait les déficits de mémoire. Les auteurs comprenaient des employés de Kyowa Hakko, un important fabricant de L-citrulline (Yabuki et al., Brain Res, 2013) [57]. Cette étude présente des conflits d'intérêts et n'a pas été reproduite chez l'homme.

Fonction cérébrovasculaire : Des preuves préliminaires suggèrent que la L-citrulline pourrait améliorer la fonction cérébrovasculaire, favorisant potentiellement la récupération et offrant des avantages indirects pour la clarté mentale via une meilleure administration de nutriments et d'oxygène au cerveau [58]. Cependant, les données cliniques directes sur les avantages cognitifs chez l'homme restent très limitées [59].

Dépression et anxiété : Il n'existe aucune preuve clinique issue d'essais randomisés contrôlés soutenant la supplémentation en L-citrulline comme traitement efficace de la dépression ou de l'anxiété. Des études observationnelles ont rapporté des niveaux sériques de L-citrulline plus faibles chez les patients atteints de dépression majeure, mais aucune étude d'intervention ne démontre de bénéfices [60].

Synthèse : Les preuves concernant le cerveau et la neuroprotection pour la L-citrulline sont préliminaires et proviennent presque entièrement de modèles animaux ou de données observationnelles. Il n'existe aucune preuve convaincante d'avantages cognitifs chez l'homme.

Stéatose hépatique

Preuves animales : Des études chez l'animal ont suggéré un bénéfice potentiel de la supplémentation en L-citrulline pour la stéatose hépatique (Jegatheesan et al., Clin Nutr, 2016 ; Levy, Br J Clin Pharmacol, 2017) [61][62].

Essai humain (négatif) : Une étude menée auprès de 42 adolescents atteints d'obésité abdominale et de stéatose hépatique associée au métabolisme (MAFLD) a révélé que 3 g de L-citrulline pris deux fois par jour (6 g/jour au total) ne réduisaient pas l'accumulation de graisse hépatique, le cholestérol total et LDL, ou les niveaux de phosphatase alcaline, et ne montraient aucun autre bénéfice par rapport au placebo (Tovar-Villegas et al., Gastroenterol Insights, 2024) [63].

Synthèse : Malgré des données animales prometteuses, le seul essai humain n'a montré aucun bénéfice. Cette application manque de soutien clinique.

Clairance de l'ammoniac et soutien du cycle de l'urée

La L-citrulline joue un rôle essentiel dans la détoxification de l'ammoniac en tant qu'intermédiaire du cycle de l'urée [12][13]. Cette fonction est particulièrement pertinente dans :

• Tissus hépatiques : Des perturbations du métabolisme de la citrulline peuvent entraîner une hyperammoniémie [64].
• Troubles du cycle de l'urée : La citrullinémie de type I (causée par un déficit en ASS) et la citrullinémie de type II (causée par des mutations de la citrine) entraînent toutes deux une élévation de la citrulline plasmatique et une altération de la fonction du cycle de l'urée [65][66].
• Exercice : Le rôle de la citrulline dans la clairance de l'ammoniac peut contribuer à réduire la fatigue pendant l'exercice prolongé [33].

Synthèse des protéines musculaires

Au-delà de la production d'oxyde nitrique, la L-citrulline a été étudiée pour sa capacité à stimuler directement la synthèse des protéines musculaires :

• La L-citrulline module la voie de signalisation PI3K/mTOR indépendamment de sa conversion en arginine [14][15].
• Chez les rats, la citrulline combinée à un entraînement d'endurance a amélioré la synthèse des protéines musculaires de 48 % par rapport aux contrôles [36].
• Chez l'homme, la citrulline a stimulé la synthèse des protéines musculaires d'environ 20 % via l'activation de mTOR après un régime pauvre en protéines [37].
• Par conversion en ornithine, la L-citrulline contribue à la synthèse des polyamines soutenant la prolifération cellulaire [67][68].

Ces résultats sont préliminaires et nécessitent des essais humains plus importants pour leur pertinence clinique, en particulier pour les populations à risque de sarcopénie [69].

COVID-19 et santé vasculaire

Les patients atteints de COVID-19 sévère présentent des niveaux plasmatiques de citrulline diminués associés à une augmentation du stress oxydatif et à une mauvaise oxygénation [70]. De faibles concentrations de citrulline sont corrélées à une inflammation systémique et à des symptômes gastro-intestinaux [71]. Un essai clinique a évalué la L-citrulline intraveineuse pour l'insuffisance respiratoire hypoxémique aiguë due au COVID-19 [72]. Ces résultats restent préliminaires et ne soutiennent pas la supplémentation comme traitement du COVID-19.

Dosage recommandé

Par indication

Les recommandations de dosage varient en fonction de l'utilisation prévue et de la forme de citrulline utilisée. Notez que le malate de L-citrulline n'est qu'à environ 56,6 % de citrulline, les doses doivent donc être ajustées en conséquence.

Objectif	Forme	Dose	Durée	Notes
Soutien cardiovasculaire général	L-citrulline pure	3-6 g/jour, divisés	Continue	Une utilisation sur plusieurs jours montre plus de bénéfices que les doses uniques [1][19]
Pression artérielle	L-citrulline pure	5-6 g/jour, divisés	4-8+ semaines	La plupart des données de méta-analyse positives à ~6 g/jour [38][40]
Performance physique	L-citrulline pure	6 g/jour pendant 7+ jours	7+ jours avant l'événement	Les doses uniques avant l'exercice n'ont pas montré de bénéfice [23][26]
Performance physique	Malate de L-citrulline	8 g (~4,5 g de citrulline)	Dose unique, 30-60 min avant l'exercice	Couramment utilisé mais preuves faibles [23][24][25]
Dysfonction érectile légère	L-citrulline pure	1,5 g/jour (750 mg deux fois par jour)	1+ mois	Basé sur l'essai de Cormio et al. [49] ; des doses plus élevées sont parfois suggérées
Adultes âgés (santé vasculaire)	L-citrulline pure	3-6 g/jour	Continue	Bien toléré ; risque gastro-intestinal inférieur à la L-arginine [48]

Moment et administration

• Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1 heure après l'ingestion orale [19].
• Une supplémentation sur plusieurs jours (7 jours et plus) a généralement montré plus de bénéfices que les doses aiguës uniques, en particulier pour les résultats liés à l'exercice [1][26].
• Diviser la dose (par exemple, matin et soir) peut maintenir les niveaux d'arginine et d'oxyde nitrique tout au long de la journée.
• La L-citrulline peut être prise avec ou sans nourriture. Certaines sources suggèrent de la prendre à jeun pour une absorption optimale, bien qu'il n'y ait pas de preuve solide que la nourriture réduise significativement son efficacité [19].

Comment lire une étiquette de supplément

• Les produits étiquetés « L-citrulline » sont censés contenir environ 100 % de citrulline.
• Les produits étiquetés « malate de L-citrulline » sont censés contenir 56,6 % de citrulline. Une dose de 8 g fournit environ 4,5 g de citrulline réelle.
• Les produits étiquetés « malate de L-citrulline 2:1 » peuvent contenir de 52 à 72 % de citrulline selon l'interprétation et la précision de fabrication [1][25].
• Si un produit indique « 3 g de malate de L-citrulline », seulement environ 1,7 g est de la citrulline réelle.
• Vérifiez toujours si l'étiquette spécifie la quantité de L-citrulline elle-même ou le poids total du composé malate de citrulline.

Stockage

Le malate de L-citrulline absorbe l'eau de l'air (hygroscopique) et s'agglomère s'il est exposé à l'air humide. Gardez le récipient fermé lorsqu'il n'est pas utilisé. La L-citrulline ordinaire n'absorbe pas l'eau de l'air et ne présente pas ce problème [1].

Sécurité et effets secondaires

Profil de sécurité général

La L-citrulline a le statut GRAS (Generally Recognized as Safe) auto-affirmé pour une utilisation orale dans les produits alimentaires [73]. Des études animales indiquent une faible toxicité avec une large marge de sécurité [74]. Dans des essais cliniques d'une semaine à plusieurs mois, des doses quotidiennes de citrulline allant jusqu'à environ 10 g/jour ont généralement été sûres et bien tolérées [1][75]. Des doses aiguës plus élevées allant jusqu'à 15 g ont été rapportées comme sûres dans des études à court terme [75].

Effets secondaires courants

Les effets secondaires sont légers et peu fréquents, survenant chez moins de 5 % des utilisateurs [75] :

• Troubles gastro-intestinaux — nausées, diarrhée ou inconfort gastrique
• Brûlures d'estomac — en particulier avec la forme malate, qui est plus acide que la L-citrulline pure
• Effets sur l'émail dentaire — le malate de L-citrulline pris sous forme de boisson peut affecter l'émail dentaire en raison de son acidité

La supplémentation en L-citrulline semble moins susceptible de provoquer des troubles gastro-intestinaux que la supplémentation en L-arginine [1]. La forme malate est plus acide que la L-citrulline ordinaire, ce qui la rend plus susceptible de provoquer des brûlures d'estomac et d'exacerber le reflux gastro-œsophagien [1].

Populations spécifiques

Personnes atteintes d'hypertension artérielle pulmonaire : Une augmentation de la fréquence urinaire, de la toux et un gonflement des bras et des jambes ont été rapportés (Allerton et al., Nutrients, 2018 ; Kashani et al., J Cardiol, 2014) [22][76].

Personnes souffrant d'hypotension artérielle : Étant donné que la citrulline peut augmenter la production d'oxyde nitrique, elle pourrait potentiellement réduire davantage la pression artérielle. Des cas rares d'hypotension ont été notés. La prudence est de mise, surtout en cas de symptômes ou de combinaison avec d'autres vasodilatateurs [75].

Troubles du cycle de l'urée : La supplémentation en citrulline pourrait affecter les tests utilisés pour détecter et surveiller les troubles du cycle de l'urée tels que le déficit en argininosuccinate synthétase (Berry et al., J Pediatr, 2001) [77].

Grossesse et utilisation pédiatrique : Les données sont rares. Les recherches cliniques en cours sur les prématurés ne signalent aucun événement indésirable à ce jour [78][79]. Les essais chez l'humain, comme l'étude AGREE, évaluent toujours les résultats à long terme pendant la grossesse [80][81].

Maladie rénale : La prudence est de mise chez les personnes atteintes de maladie rénale grave en raison du nombre limité de données, bien que certaines études suggèrent des effets protecteurs rénaux potentiels [75].

Chirurgie : Certaines sources recommandent d'arrêter la L-citrulline au moins 2 semaines avant une intervention chirurgicale prévue en raison d'une interférence potentielle avec le contrôle de la tension artérielle [75].

Risque de saignement

Les suppléments de L-citrulline n'ont pas de risque de saignement établi. Aucune interaction avec les anticoagulants ou les médicaments antiplaquettaires n'est documentée [75].

Interactions avec l'alcool

Aucune interaction indésirable significative n'a été signalée pour la combinaison de L-citrulline avec de l'alcool [82][83][84].

Interactions médicamenteuses

Comme la citrulline est convertie en arginine dans le corps, elle pourrait augmenter la production d'oxyde nitrique et abaisser la tension artérielle, créant ainsi des interactions avec plusieurs classes de médicaments :

Classe de médicaments	Exemples	Interaction	Signification clinique
Médicaments hypotenseurs	Inhibiteurs de l'ECA, ARA, inhibiteurs calciques, bêta-bloquants	Peut améliorer la réduction de la tension artérielle	Surveiller la tension artérielle ; utiliser avec prudence [1]
Nitrates	Nitroglycérine, dinitrate d'isosorbide	Peut amplifier les effets vasodilatateurs	Risque d'hypotension excessive [1][85]
Inhibiteurs de la PDE5	Sildénafil (Viagra), tadalafil (Cialis)	Peut amplifier les effets vasodilatateurs	Risque d'abaissement excessif de la tension artérielle [1][85]

Points clés sur les interactions médicamenteuses

• La principale préoccupation est l'effet additif d'abaissement de la tension artérielle lorsque la L-citrulline est associée à des médicaments qui abaissent également la tension artérielle ou favorisent la vasodilatation [1][85].
• Les inhibiteurs de la PDE5 agissent sur la même voie oxyde nitrique-cGMP que la L-citrulline. Les combiner pourrait amplifier les effets vasodilatateurs [85].
• Bien qu'un essai clinique ait évalué la L-citrulline associée aux inhibiteurs de la PDE5 et n'ait trouvé aucun événement indésirable [51], la prudence est toujours de mise en pratique clinique.
• Contrairement aux suppléments de magnésium, la L-citrulline n'a pas d'interactions de chélation connues qui réduisent l'absorption d'autres médicaments.
• Les personnes prenant des médicaments hypotenseurs, des nitrates ou des inhibiteurs de la PDE5 doivent consulter leur professionnel de la santé avant de commencer une supplémentation en L-citrulline.

Sources alimentaires

La L-citrulline est principalement obtenue à partir d'aliments d'origine végétale, les concentrations les plus élevées se trouvant chez les membres de la famille des Cucurbitaceae (courges).

Principales sources alimentaires

Aliment	Teneur en citrulline	Remarques
Pastèque (chair)	0,7-3,5 g/kg de poids frais	Source naturelle la plus élevée. Varie selon le cultivar [86]
Pastèque (écorce)	Plus élevé que la chair	Souvent jetée, mais particulièrement riche [86]
Melon type Casaba	0,86 g/kg	Source modérée [86]
Melon souris (Melothria scabra)	0,64 g/kg	Aliment peu courant [86]
Kiwano (melon à cornes), écorce	0,45 g/kg	Cucurbitacée de niche [86]
Concombre	0,23-0,28 g/kg	Source modérée [86]
Citrouille et courge	0,04-0,07 g/kg	Faibles quantités [86]

Notes pratiques

• La pastèque est la source alimentaire dominante — elle contient 7 à 41 fois plus de citrulline que les autres cucurbitacées [86].
• Atteindre des doses thérapeutiques à partir des aliments est peu pratique. Pour obtenir 6 g de L-citrulline à partir de pastèque, il faudrait consommer environ 2 à 8,5 kg (4 à 19 lb) de pastèque fraîche [18][86].
• La transformation réduit la teneur en citrulline. Le jus ou le séchage de la pastèque diminue les niveaux de citrulline ; la consommation fraîche préserve le plus [86].
• Les aliments d'origine animale ne contiennent que des traces de L-citrulline [18].
• La biodisponibilité orale de la citrulline alimentaire est élevée (environ 97 %) [18].
• Pastèque vs suppléments : Il n'y a aucune preuve fiable que la consommation de pastèque est supérieure aux suppléments de L-citrulline à des fins thérapeutiques. Les suppléments fournissent des doses concentrées et standardisées [17].

Production endogène

• Foie : Synthétisée dans le cadre du cycle de l'urée à partir de l'ornithine et du carbamoyl phosphate. La production hépatique ne contribue pas à l'apport net de citrulline dans la circulation systémique [16].
• Entérocytes intestinaux : La principale source de citrulline circulante. Générée à partir de glutamine et de glutamate via des enzymes mitochondriales [16].
• Reins : Des quantités mineures sont produites via la voie NOS ; ils convertissent principalement la citrulline circulante en L-arginine [16].
• La production endogène diminue avec l'âge en raison de la réduction de l'activité enzymatique [17].

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