Une étude récemment publiée – « Plaque Begets Plaque, ApoB Does Not: Longitudinal Data From the KETO-CTA Trial » – a suscité un débat important au sein des communautés de la nutrition et de la cardiologie [https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacadv.2025.101686].
Cette étude a examiné les hyper-répondeurs à masse maigre (LMHR), des personnes qui développent des taux très élevés de cholestérol LDL avec un régime cétogène, malgré leur minceur et leur excellente santé métabolique. Pendant des années, les chercheurs sur les LMHR (notamment Dave Feldman, qui a contribué à forger le terme « LMHR », et Nick Norwitz, PhD) ont émis l'hypothèse que ces conditions métaboliques uniques pourraient protéger les LMHR du risque athérosclérotique habituel d'un taux élevé de cholestérol LDL.
En d'autres termes, être mince, sensible à l'insuline, avec un taux élevé de HDL et une faible inflammation pourrait compenser les dangers cardiovasculaires généralement associés à des taux élevés d'ApoB/LDL. En effet, un rapport transversal antérieur a révélé que les personnes suivant un régime LMHR à long terme présentaient des niveaux de plaque coronaire comparables à ceux de témoins appariés ayant un taux de LDL normal, ce qui offrait un certain réconfort initial, suggérant que des taux élevés de LDL induits par le régime alimentaire pourraient ne pas se traduire par une charge de plaque plus élevée, du moins au départ.
La nouvelle étude KETO-CTA est le premier essai prospectif à mettre cet optimisme à l'épreuve en suivant la progression réelle de la plaque chez les LMHR au fil du temps. Les résultats fournissent des données importantes – et préoccupantes – sur cette question.
Table des matières
- Conception de l'étude et critères des participants
- Principales conclusions : Progression de la plaque chez les LMHR
- Comment cela se compare-t-il à d'autres cohortes ?
- Critiques et controverses
- Réfutations et réponses des auteurs
- Réflexions finales
Conception de l'étude et critères des participants
L'essai KETO-CTA a suivi 100 personnes LMHR (ou quasi-LMHR) suivant un régime cétogène à long terme, en surveillant leurs artères coronaires pendant un an au moyen d'une angiographie par tomodensitométrie. Tous les participants ont satisfait à des critères d'inclusion stricts pour s'assurer qu'ils étaient réellement en bonne santé métabolique en dehors du cholestérol LDL. Les critères clés comprenaient : au moins 2 ans de régime cétogène ; LDL-C ≥190 mg/dL sous céto (mais <160 mg/dL avant le régime), avec une augmentation du LDL ≥50 % après restriction des glucides ; HDL-C ≥60 mg/dL ; TG ≤80 mg/dL ; HbA1c <6,0 % ; glucose à jeun <110 mg/dL ; hs-CRP <2 mg/L ; pas d'hypertension, de diabète ou d'autres comorbidités majeures ; et pas d'utilisation de médicaments ou de suppléments hypolipidémiants.
Toute personne ayant une hypercholestérolémie familiale confirmée génétiquement a été exclue. En bref, il s'agissait probablement de l'une des cohortes métaboliques les plus "propres" jamais assemblées pour étudier l'hypercholestérolémie induite par le régime alimentaire. L'âge moyen était d'une cinquantaine d'années, et le LDL-C initial était en moyenne d'environ 237 mg/dL (médiane, Q1-Q3 202-308) avec un ApoB d'environ 178 mg/dL – des niveaux de LDL/ApoB très élevés associés à des marqueurs de santé métabolique « impeccables ».
Il est à noter qu'il a fallu plusieurs années pour recruter 100 participants répondant à ces critères stricts.
Cette difficulté a été soulignée par des cliniciens comme le Dr Spencer Nadolsky, qui a noté que de nombreux LMHR auto-identifiés n'étaient pas aussi sains qu'ils le pensaient et n'ont donc pas été qualifiés.
En d'autres termes, l'étude représente probablement un sous-ensemble des meilleurs LMHR. À l'origine, les chercheurs prévoyaient d'inclure un groupe témoin de personnes métaboliquement saines avec un LDL normal à des fins de comparaison, mais cela n'a pas été possible (prétendument en raison de contraintes de financement).
En conséquence, l'étude est une conception longitudinale à cohorte unique – 100 LMHR scannés au début et après 1 an de suivi – sans bras de contrôle interne. Ce manque de groupe de contrôle, comme nous le verrons, limite la capacité à quantifier directement comment leur progression de la plaque se compare à ce qui se passerait sans un taux élevé de LDL.
Le critère d'évaluation principal pré-spécifié pour l'essai était la variation du volume de plaque coronaire non calcifiée (NCPV) sur un an [https://clinicaltrials.gov/study/NCT05733325]. Le NCPV représente le volume de plaque « molle » dans les artères coronaires qui n'a pas encore calcifié.
L'accent mis sur la plaque non calcifiée est important car la plaque molle est plus vulnérable – c'est le type le plus susceptible de se rompre et de provoquer des crises cardiaques, tandis que la plaque calcifiée est plus stable. Ainsi, le NCPV est considéré comme un marqueur précoce et cliniquement significatif de la progression de l'athérosclérose.
L'étude a également suivi le pourcentage de volume d'athérome (PAV) – une mesure de la charge totale de plaque par rapport au volume de l'artère – et les scores de calcium des artères coronaires (CAC), entre autres paramètres. Des analyses de sang (LDL, ApoB, etc.) ont été recueillies pour explorer les corrélations entre les taux de lipides et les changements de plaque. Les participants ont été invités à maintenir leur régime alimentaire, et l'adhérence a été surveillée. Après 1 an, les changements de plaque et les prédicteurs de ces changements ont été analysés.
Principales conclusions : Progression de la plaque chez les LMHR
1. Volume de plaque non calcifiée (NCPV) :
C'était le critère de jugement principal pré-enregistré [https://clinicaltrials.gov/study/NCT05733325], mais de manière surprenante, l'article publié n'a fourni presque aucune donnée numérique à ce sujet. Les auteurs ont seulement commenté que « la plupart des participants présentaient un NCPV stable », et le texte principal a omis la variation réelle du NCPV.
Cependant, la figure 1A de l'étude (montrant les trajectoires individuelles des patients) et les divulgations ultérieures racontent une autre histoire.
Interrogé par des cliniciens sur les réseaux sociaux, l'auteur principal, le Dr Adrian Soto-Mota, a révélé le chiffre manquant : le NCPV médian a augmenté de 18,8 mm³ sur un an.
Pour situer, le protocole de l'étude avait lui-même anticipé une augmentation de seulement 7 mm³ du NCPV [https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11426984/].
La progression médiane était ~2,5 fois plus élevée que prévu, ce qui indique une accumulation de plaque molle nettement plus importante que celle estimée par les chercheurs.
En effet, en regardant les données individuelles, la majorité des participants ont connu une augmentation de la plaque molle, en particulier ceux qui avaient déjà une plaque appréciable. Seule une minorité a montré un NCPV vraiment « stable », et quelques-uns ont même eu de légères diminutions (ce qui pourrait être dû à la variabilité des mesures).
Dans l'ensemble, cependant, la tendance du groupe était clairement à l'augmentation du volume de plaque molle – une constatation inquiétante, étant donné que la plaque non calcifiée est le type le plus associé aux événements cardiaques aigus.
2. Pourcentage de volume d'athérome (PAV) :
Cette métrique saisit la charge totale de plaque (calcifiée et non calcifiée) en pourcentage du volume de l'artère. Le PAV médian a augmenté de 0,8 % sur un an dans la cohorte LMHR. À première vue, +0,8 % de PAV pourrait ne pas sembler remarquable. Mais rappelez-vous, il s'agissait d'individus avec une très faible charge de plaque de base (CAC médian=0, et PAV médian de base d'environ ~1,6 %). Une augmentation absolue de 0,8 % représente environ une croissance relative de 50 % de la charge totale de plaque en un an.
De plus, lorsque les auteurs ont ventilé les résultats par scores calciques de base, il y avait un gradient clair : ceux qui ont commencé avec zéro CAC avaient un PAV médian de +0,5 % (toujours une augmentation) tandis que ceux qui avaient un CAC >100 avaient une progression colossale de +2,4 % de PAV.
En termes simples, les LMHR qui avaient déjà une certaine plaque calcifiée au départ ont accumulé beaucoup plus de nouvelle plaque en une seule année. Même les LMHR « les meilleurs » (CAC=0 au début) n'ont pas évité la croissance de la plaque – ils ont toujours eu en moyenne +0,5 % de PAV, ce qui est comparable, voire pire, à ce que l'on pourrait attendre chez des personnes métaboliquement moins saines (comme nous le verrons ci-dessous).
Les scores calciques coronariens eux-mêmes avaient tendance à augmenter chez de nombreux individus, bien que les détails sur la progression du CAC n'aient pas été mis en évidence dans l'article. Qualitativement, les données suggèrent que si la plaque était présente au début de l'étude, elle avait tendance à s'étendre au cours de l'année, tandis que les artères sans plaque restaient pour la plupart claires (mais même certaines d'entre elles ont développé de petites nouvelles plaques, contribuant à l'augmentation du PAV).
Il est important de souligner la signification clinique : la plaque qui a grossi était disproportionnellement de la plaque non calcifiée (molle). Le volume de plaque calcifiée (si mesuré) n'était pas l'objectif ; c'est plutôt l'expansion du NCPV qui a entraîné les changements de PAV. La plaque molle est plus dangereuse par volume que la plaque calcifiée, donc une augmentation du NCPV ne peut pas être facilement ignorée comme étant bénigne.
Globalement, ces résultats montrent qu'en moyenne, les LMHR ont connu une progression significative de l'athérosclérose coronarienne sur une seule année, malgré leurs profils de santé métabolique impeccables.
Comment cela se compare-t-il à d'autres cohortes ?
Une façon d'évaluer l'ampleur de ces découvertes est de les comparer aux taux de progression de la plaque rapportés dans d'autres études (d'autant plus que cet essai ne disposait pas de son propre groupe de contrôle). Les chiffres brossent un tableau saisissant : les LMHR présentaient une croissance de la plaque égale ou supérieure à celle de populations beaucoup plus « à haut risque ».
- Étude PARADIGM (population générale, avec/sans syndrome métabolique) : Dans une vaste étude observationnelle (PARADIGM) portant sur 1 200 adultes ayant subi des angioscanners en série, les individus sans syndrome métabolique ont montré une augmentation moyenne du NCPV d'environ 10,3 mm³ sur 3,2 ans, tandis que ceux avec syndrome métabolique ont présenté environ 17,8 mm³ sur 3,2 ans.
Annualisée, cela représente environ 3,2 mm³/an (pas de SM) contre 5,6 mm³/an (SM). La médiane de 18,8 mm³ chez les LMHR en un an est comparable à trois ans d'accumulation de plaque chez les personnes atteintes du syndrome métabolique [14]. En fait, la progression de la plaque chez un LMHR en 1 an a dépassé la progression de 3 ans chez une personne métaboliquement malsaine moyenne, et était environ le triple du taux observé chez les personnes métaboliquement normales dans PARADIGM.
- Diabète et hypertension (cohorte Budoff et al.) : Dans une autre étude co-écrite par le Dr Matthew Budoff (qui est également auteur de KETO-CTA), les patients atteints de dyslipidémie et d'hypertension mais sans diabète ont présenté une augmentation du NCPV d'environ 28,9 mm³ sur 3 ans (environ 9,6 mm³/an) [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21163451/].
Ceux atteints de diabète de type 2 présentaient environ 52,3 mm³ sur 3 ans (environ 17,4 mm³/an). Il est frappant de constater que le taux de progression de 18,8 mm³/an du groupe LMHR est comparable à celui observé chez les diabétiques de type 2 avérés sur la même période. En d'autres termes, ces personnes suivant un régime céto, ostensiblement « à faible risque », accumulaient de la plaque molle aussi rapidement que les patients atteints de l'un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus importants (le diabète).
- Cohorte à haut risque SMARTool : Le projet SMARTool a étudié des personnes présentant de multiples facteurs de risque (obésité, tabagisme, hypertension, dyslipidémie, diabète) subissant des angioscanners en série. Même dans cette population à haut risque, celles ne prenant pas de statines présentaient une augmentation moyenne du NCPV d'environ 6,4 mm³ par an, et celles sous statines n'avaient qu'environ 1,0 mm³ par an [https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacadv.2024.101459].
Les LMHR – qui étaient minces, normotendus, non diabétiques, etc. – présentaient néanmoins près de 3 fois plus de croissance de plaque que le groupe à haut risque non traité par statines [14]. Par rapport au groupe traité par statines, la progression des LMHR était environ 18 fois plus élevée (étant donné que de nombreux LMHR avaient évité la thérapie hypolipidémiante). Ce contexte souligne à quel point la progression de la plaque chez les LMHR était inattendument élevée, compte tenu de leur santé initiale favorable.
Rappelons que la médiane du LMHR était de 0,8 %, avec des sous-groupes allant jusqu'à 2,4 %. Le registre PARADIGM a rapporté la progression du PAV stratifiée par risque : les patients à faible risque à 10 ans avaient environ +0,45 % de PAV/an, les patients à haut risque environ +0,99 %/an.
Même les LMHR les plus sains (CAC=0) ont gagné +0,5 % – ce qui est autant ou plus de plaque que les populations à faible risque – et les LMHR avec CAC>100 ont vu des augmentations de PAV 2,4 fois plus importantes que le groupe à haut risque moyen [11]. En fait, l'augmentation de PAV chez un LMHR avec CAC>100 (2,4 %) était environ 2,4 fois celle d'une personne à haut risque moyenne.
Cela suggère qu'une fois qu'un LMHR a développé une certaine athérosclérose, elle peut progresser très rapidement sous une exposition continue à un taux élevé de LDL.
Comme l'illustrent les comparaisons, le phénotype LMHR n'a pas conféré de protection contre l'accumulation de plaque – si tant est qu'il en ait conféré, ces individus ont accumulé de la plaque plus rapidement que de nombreux groupes traditionnellement considérés comme présentant un risque plus élevé.
C'est une découverte frappante : être mince, en forme et sans inflammation n'a pas arrêté la marche de l'athérosclérose lorsque le LDL était extrêmement élevé. Rappelons que les participants à l'essai étaient la crème de la crème ; de nombreux LMHR moins sains n'ont jamais été qualifiés pour l'étude.
On peut se demander à quoi ressemblerait la progression de la plaque dans la population LMHR plus large (par exemple, ceux qui ont une tension artérielle limite, ou une inflammation légèrement plus élevée, etc.) – probablement encore plus prononcée.
Dans l'ensemble, les données suggèrent fortement que les LMHR ne sont pas immunisés contre l'athérosclérose. Au contraire, leur taux élevé de LDL semble être associé à une progression accélérée de la plaque, même en l'absence d'autres facteurs de risque.
Critiques et controverses
Compte tenu des découvertes inattendues (et pour certains, malvenues), l'article sur KETO-CTA a été examiné de près. Plusieurs critiques sont apparues sur les réseaux sociaux et dans les analyses de blogs presque immédiatement :
Signalement sélectif des résultats primaires :
La critique la plus importante est peut-être que les auteurs ont minimisé leur critère d'évaluation principal (NCPV) parce que le résultat était défavorable au récit selon lequel « les LMHR pourraient être sans danger ».
Comme indiqué, le texte de l'article mentionne à peine le NCPV – aucune variation moyenne ou médiane n'est rapportée, et seul un commentaire rapide indique que la plupart des individus étaient « stables ».
Ceci est déroutant pour un critère d'évaluation principal pré-enregistré et a soulevé des doutes chez les observateurs.
Au lieu de cela, l'article publié a recentré l'attention sur les prédicteurs de la progression de la plaque (par exemple, la plaque de base par rapport aux niveaux d'apoB), détournant ainsi l'attention de l'ampleur de l'augmentation de la plaque elle-même.
Un tel recadrage post-hoc peut être une forme de changement de résultat. Comme l'a fait remarquer Alex Leaf, chercheur en nutrition : « Minimiser un résultat principal pré-enregistré en faveur d'analyses post-hoc est un signal d'alarme important, surtout si la principale conclusion ne correspondait pas aux attentes des auteurs » [https://alexleaf.com/lean-mass-hyper-responders-are-not-protected-from-atherosclerosis/].
La crainte est que les chercheurs aient pu « espérer » une croissance minimale de la plaque, et lorsque les données ont montré le contraire, ils ont plutôt mis en avant une autre histoire (« la plaque engendre la plaque ») qui n'était pas la question principale initiale.
Ce type d'accent sélectif est généralement ce que les relecteurs essaient de déceler. Dans ce cas, cela a échappé à leur vigilance, ce qui a conduit à des critiques selon lesquelles le rapport publié pourrait présenter une interprétation un peu plus optimiste que ce que les résultats bruts justifient.
Utilisation de la médiane vs. la moyenne (présentation des données) :
En rapport avec ce qui précède, des commentateurs ont noté que l'étude rapportait les changements médians de la plaque plutôt que les moyennes. Pour des données asymétriques, les médianes peuvent être appropriées, mais l'inquiétude ici est qu'en ne fournissant que des médianes (et même pas dans le texte principal), les auteurs pourraient avoir masqué l'étendue réelle de la progression chez certains individus.
Par exemple, la médiane NCPV +18,8 mm³ nous indique que la moitié du groupe a dépassé ce chiffre et l'autre moitié était en dessous. La large étendue interquartile indique que certains participants ont eu des augmentations beaucoup plus importantes.
Si ceux-ci avaient été moyennés, la variation moyenne pourrait être encore plus élevée, soulignant le risque.
De plus, dans le protocole enregistré de l'essai, la variation attendue de 7 mm³ était décrite comme une moyenne [https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11426984/].
Comparer une attente moyenne à un résultat médian réel est un peu asymétrique ; s'ils avaient rapporté l'augmentation moyenne du NCPV, elle aurait pu dépasser 20 mm³, rendant le contraste avec les attentes encore plus marqué.
Absence de groupe de contrôle :
Comme mentionné, sans un bras de contrôle parallèle, il est difficile de dire dans quelle mesure la progression de la plaque observée était due à l'hypercholestérolémie LDL en soi.
L'étude a démontré que les LMHR développaient de la plaque à un rythme notable, mais nous devons inférer la comparaison avec des personnes ayant un LDL normal à partir de données historiques.
Si, par exemple, un groupe apparié de personnes suivant un régime cétogène sans élévation du LDL avait été suivi, auraient-elles montré une croissance de plaque quasi nulle ? Nous pouvons le supposer, sur la base d'études antérieures (et de la comparaison initiale qui montrait une plaque similaire à un moment donné).
L'absence de contrôle contemporain signifie que l'étude ne peut pas répondre de manière concluante à la question causale – c'est-à-dire ces personnes auraient-elles évité la progression de la plaque si leur LDL était resté normal ? Au lieu de cela, nous devons nous appuyer sur les comparaisons ci-dessus (qui suggèrent constamment que les personnes ayant un LDL normal voient une progression beaucoup plus lente).
Cependant, le fait demeure : il s'agissait effectivement d'une étude de cohorte observationnelle. Sans randomisation ni contrôle, des facteurs de confusion ou une régression vers la moyenne pourraient théoriquement jouer un rôle.
Les auteurs ont tenté d'atténuer ce problème en sélectionnant un groupe très homogène et en effectuant des comparaisons avant/après chez les mêmes individus. Mais étant donné que toute la cohorte a été exposée à un taux de LDL élevé, l'étude n'a pas pu tester directement l'effet de cette exposition par rapport à l'absence d'exposition. En substance, elle nous a dit ce qui s'est passé, mais pas définitivement pourquoi, car tous les participants à l'étude partageaient l'exposition clé (taux d'apoB très élevé). Cette limitation a été largement reconnue et est importante lors de l'établissement de conclusions sur le rôle du LDL.
Réfutations et réponses des auteurs
Les auteurs de l'étude et leurs partisans ne sont pas restés silencieux face à ces critiques – ils ont proposé plusieurs réfutations et clarifications :
« Hétérogénéité » au sein des LMHR :
Les auteurs soulignent qu'il existait une grande variabilité dans les changements de plaque chez les participants. Certains LMHR présentaient une croissance rapide de la plaque, mais d'autres n'ont montré qu'un changement minimal. Ils soutiennent que cette hétérogénéité signifie qu'il faut être prudent avant de regrouper tous les LMHR.
En fait, Dave Feldman (un auteur de l'étude et un éminent partisan du LMHR) a noté qu'un document de suivi est en préparation pour analyser pourquoi certains LMHR ont progressé plus que d'autres. Les facteurs possibles pourraient inclure des différences subtiles dans le régime alimentaire, la génétique, la plaque de base ou d'autres biomarqueurs. Les auteurs semblent sincèrement intéressés à identifier un sous-ensemble de LMHR qui pourraient présenter un risque plus faible par rapport à ceux qui présentent un risque plus élevé, ce qui pourrait permettre des conseils personnalisés à l'avenir.
Leur accent est mis sur : tous les LMHR n'ont pas eu de mauvais résultats ; certains se sont bien comportés, alors qu'est-ce qui les distingue ? C'est une question juste et une piste de recherche utile – mais comme certains critiques l'ont répondu, « ne perdons pas de vue l'ensemble ».
Oui, les individus varient, mais le résultat moyen du groupe était toujours clairement défavorable.
Souligner l'hétérogénéité peut risquer de minimiser la tendance générale (tout comme le fait de souligner que certains fumeurs invétérés vivent jusqu'à 90 ans ne réfute pas que le tabagisme est nocif en moyenne). La réfutation de la communauté scientifique a été que, bien que l'hétérogénéité existe (comme dans toute étude), la charge de la preuve incombe désormais de montrer qu'un LMHR peut être à faible risque, étant donné que la majorité ne l'était pas.
Tant que nous ne saurons pas comment prédire quel LMHR pourrait éviter l'accumulation de plaque, il faut supposer que tout LMHR pourrait être sensible. En résumé, l'exploration de la variabilité est la bienvenue – mais elle ne devrait pas détourner du message clair selon lequel la plupart de ces personnes ont observé des augmentations préoccupantes de la plaque.
« La plaque engendre la plaque » – Pas le LDL (au sein de cette cohorte) :
L'affirmation centrale de la publication – comme l'indique son titre – est que le fardeau initial de la plaque était un prédicteur beaucoup plus fort de la progression que les niveaux de LDL.
Dans les données, ceux qui présentaient des valeurs initiales de CAC, NCPV ou PAV plus élevées ont montré des augmentations plus importantes de NCPV au cours de l'année. En revanche, il n'y avait pas de corrélation significative entre les niveaux de LDL ou d'ApoB des individus (qui étaient tous élevés, mais variaient de ~150 à 300+ mg/dL de LDL) et la quantité de croissance de la plaque.
Ils interprètent cela comme la preuve que le simple fait d'avoir un LDL très élevé en soi pourrait ne pas permettre de distinguer qui développe la maladie – mais plutôt que « quelque chose concernant le fait d'avoir déjà de la plaque » prédispose à une plaque supplémentaire. Dans les communiqués de presse, le Dr Budoff et ses collègues ont soutenu que « un taux de cholestérol élevé n'est pas toujours un marqueur de la progression de la plaque » chez les personnes métaboliquement saines, et que les LMHR pourraient bénéficier d'une imagerie directe pour évaluer le risque plutôt que de se fier à des hypothèses basées sur le LDL.
Ils citent également leurs précédentes découvertes transversales selon lesquelles les LMHR avaient une plaque similaire à celle des contrôles à l'état initial, suggérant que l'élévation du LDL chez ces personnes « pourrait ne pas indiquer un risque plus élevé de plaque coronaire ». En substance, la position des auteurs est que les marqueurs de risque traditionnels pourraient ne pas s'appliquer entièrement à ce phénotype, et qu'il faudrait examiner les artères (présence de plaque) pour évaluer le risque.
Réfutation de la « non-corrélation LDL » – L'autre côté :
De nombreux experts en lipides ont répondu que l'absence de corrélation LDL-Plaque au sein du groupe homogène des LMHR n'est pas surprenante – et ne signifie certainement pas que le LDL ne provoque pas la plaque.
C'est un concept épidémiologique classique : la restriction de plage. Tous les LMHR avaient un LDL très élevé (médiane ~237, presque tous bien au-dessus de 190), il n'y avait donc pas de groupe « faible LDL » à contraster.
C'est analogue à l'étude des seuls gros fumeurs : si tout le monde fume 2 à 4 paquets par jour, vous pourriez constater que le nombre de cigarettes par jour ne corrèle pas avec la gravité de la maladie pulmonaire – mais c'est parce que tout le groupe se trouve à l'extrémité extrême de l'exposition.
Vous n'avez inclus aucun non-fumeur à titre de comparaison.
De même, dans KETO-CTA, dire que « l'ApoB ne prédit pas la progression de la plaque » est strictement vrai pour les différences au sein de cette cohorte à ApoB élevée, mais cela ne peut pas répondre à la question de savoir si l'exposition élevée à l'ApoB dans son ensemble était à l'origine des augmentations de plaque.
En fait, les auteurs eux-mêmes reconnaissent que l'étude « ne peut pas aborder la question plus large de savoir si une ApoB élevée entraîne l'athérosclérose », en raison de l'absence de groupe témoin à faible ApoB. L'interprétation alternative est que tous ces LMHR étaient à haut risque en raison d'un LDL élevé, et que le fait de gagner 5 mm³ ou 50 mm³ de plaque était davantage lié à la quantité de plaque déjà développée avant l'étude (ou à d'autres facteurs génétiques) qu'à leur niveau exact de LDL (qui se situaient tous dans la zone de danger).
La plaque de base prédisant la plaque future n'est pas un concept nouveau – elle a également été observée dans d'autres études. Cela indique probablement qu'une fois le processus pathologique initié (même de manière minimale), il peut s'auto-entretenir.
Pendant ce temps, ceux qui n'avaient vraiment aucune plaque pourraient simplement avoir besoin de plus de temps ou avaient des facteurs légèrement protecteurs retardant l'apparition. Le point clé des critiques : ne pas interpréter à tort « pas de gradient de risque au sein d'un groupe à LDL élevé » comme signifiant « le LDL est inoffensif ».
Une conclusion plus appropriée est que pratiquement toutes les personnes de cette cohorte LMHR avaient suffisamment de LDL pour favoriser l'athérosclérose, et d'autres facteurs ont déterminé qui la manifestait le plus rapidement.
Les données renforcent en fait l'inquiétude concernant le LDL : malgré une santé métabolique impeccable, le groupe dans son ensemble a mal réagi – ce à quoi on pourrait s'attendre si l'apoB est un facteur causal dominant qui peut l'emporter sur d'autres traits favorables.
En bref, les réfutations des auteurs portent sur : « certains s'en sont bien sortis, nous devons comprendre pourquoi » et « le LDL ne nous dit peut-être pas tout, regardez la plaque de base ». Les réponses scientifiques ont été : « hétérogénéité ou non, le résultat moyen est préoccupant » et « l'absence de corrélation LDL est fonction de la conception de l'étude – elle n'exonère pas le LDL ».
Dans l'ensemble, le message clinique est la prudence. Jusqu'à preuve du contraire, un LDL-C ≥200 mg/dL (ou ApoB ~ ApoB ≥150–180 mg/dL) doit être pris au sérieux, même chez les patients par ailleurs métaboliquement sains. La notion d'une « variation justifiée » pour les LMHR (c'est-à-dire que leur LDL ne comporte pas de risque) n'est pas étayée par des preuves empiriques – bien au contraire, cette étude suggère que le risque est présent et significatif.
Réflexions finales
En conclusion, l'étude KETO-CTA souligne que le LDL-C extrêmement élevé est un facteur de risque cardiovasculaire significatif, même dans le contexte d'un phénotype maigre et peu inflammatoire.
Cela ne signifie pas que les régimes céto ou les LMHR sont invariablement voués à des crises cardiaques – les résultats individuels varieront et un suivi plus long est nécessaire pour quantifier le risque absolu – mais cela rejette catégoriquement l'idée que le profil LMHR est protecteur ou bénin.
Les données suggèrent que les cliniciens et les patients devraient prendre au sérieux les élévations de LDL et peser les risques, plutôt que de supposer que « mon HDL est élevé et ma CRP basse, donc je vais bien ».
Pour l'instant, cette étude offre une perspective inestimable basée sur des preuves : en matière d'athérosclérose, le LDL compte toujours – beaucoup – même pour ceux qui semblent métaboliquement superbes.
