Huperzine A : bienfaits, formes, posologie et effets secondaires

Table des matières

• Aperçu
• Formes et biodisponibilité
• Preuves des bienfaits
• Posologie recommandée
• Sécurité et effets secondaires
• Interactions médicamenteuses
• Sources alimentaires
• Références

Aperçu

L'huperzine A est un alcaloïde sesquiterpène naturel de formule moléculaire C₁₅H₁₈N₂O et de poids moléculaire 242,32 g/mol, principalement isolé de la lycopode chinoise Huperzia serrata (Thunb. ex Murray) Trevis [1][2]. Il fonctionne comme un inhibiteur puissant, réversible et sélectif de l'acétylcholinestérase (AChE), l'enzyme responsable de la dégradation du neurotransmetteur acétylcholine dans la fente synaptique [2][3]. En bloquant l'AChE, l'huperzine A augmente les concentrations d'acétylcholine dans le cerveau, favorisant ainsi les fonctions cognitives telles que la mémoire, l'apprentissage et l'attention [2][3].

Ce composé a une longue histoire enracinée dans la médecine traditionnelle chinoise. Le Huperzia serrata, connu sous les noms de Qian Ceng Ta ou Shi Song, est utilisé depuis plus de 1 000 ans, avec des références datant de la dynastie Tang (739 apr. J.-C.) dans des textes tels que le Ben Cao Shi Yi [4]. Il était traditionnellement prescrit pour les contusions, les entorses, les gonflements, les rhumatismes, la fièvre et des affections telles que la schizophrénie et la myasthénie grave [4][5]. L'histoire scientifique moderne de l'huperzine A a commencé en 1986, lorsque des chercheurs chinois dirigés par Jia-Shan Liu ont isolé le composé de H. serrata et l'ont identifié comme le principal constituant bioactif responsable des effets thérapeutiques de la plante [6]. Les premières évaluations en laboratoire dans les années 1980 ont révélé son activité inhibitrice de l'AChE, avec une valeur IC₅₀ environ 100 fois inférieure à celle de la physostigmine, l'établissant comme un inhibiteur très puissant et sélectif [6][7].

L'huperzine A a obtenu le statut de nouveau médicament expérimental de l'Administration d'État des aliments et des médicaments de Chine en 1994 et a été approuvée comme médicament sur ordonnance pour la maladie d'Alzheimer en Chine en 1996 sous le nom de marque Shuangyiping [5][8]. En dehors de la Chine, elle n'a pas obtenu d'approbation réglementaire en tant que médicament pharmaceutique. Aux États-Unis, elle a été classée comme ingrédient de complément alimentaire depuis 1997, disponible sans ordonnance mais non approuvée par la FDA pour le traitement d'une condition médicale [9][10]. Elle est largement commercialisée dans le monde entier dans des formulations nootropiques et d'amélioration cognitive.

Au-delà de son rôle principal d'inhibiteur de l'AChE, l'huperzine A présente de multiples actions pharmacologiques secondaires qui contribuent à son profil neuroprotecteur [2][11] :

• Antagonisme des récepteurs NMDA : Un faible antagonisme des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) réduit l'excitotoxicité induite par le glutamate et l'influx de calcium dans les cultures neuronales, protégeant ainsi contre les dommages neuronaux excitotoxiques [2][11].
• Propriétés antioxydantes : Améliore les activités des enzymes antioxydantes endogènes telles que la superoxyde dismutase (SOD) et la glutathion peroxydase (GSH-Px) tout en diminuant les niveaux de malondialdéhyde (MDA), un marqueur du stress oxydatif [11].
• Modulation du bêta-amyloïde : Des études in vitro montrent qu'il réduit l'agrégation du bêta-amyloïde (Aβ) et favorise le traitement non amyloïdogénique de la protéine précurseur amyloïde (APP) via les voies de signalisation PKC et Wnt/β-caténine [11].
• Neuroprotection contre l'ischémie : Dans les modèles animaux d'accident vasculaire cérébral et de lésion cérébrale, il réduit l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène, régule à la hausse les enzymes antioxydantes et inhibe les voies de l'apoptose en modulant les rapports Bcl-2/Bax et l'activation de la caspase-3 [12][13].

La combinaison de l'inhibition de la cholinestérase avec ces mécanismes neuroprotecteurs supplémentaires distingue l'huperzine A des inhibiteurs conventionnels de l'AChE et a alimenté la recherche en cours sur son potentiel pour la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les lésions cérébrales traumatiques et d'autres affections neurologiques.

Formes et biodisponibilité

Huperzine A naturelle vs synthétique

L'huperzine A existe sous deux énantiomères : la forme (-) et la forme (+). L'énantiomère naturel et bioactif est la forme (-), caractérisée par la stéréochimie (1R,9R,13E), qui confère l'arrangement spatial spécifique essentiel à la liaison de l'AChE [14][15]. C'est la forme présente dans les extraits d'Huperzia serrata.

L'huperzine A synthétique, produite par synthèse chimique, donne généralement un mélange racémique contenant à la fois l'isomère actif (-) et l'isomère inactif (+) en proportions égales [15]. Par conséquent, un produit synthétique racémique ne contient que 50 % de la forme active. Lors de l'achat d'huperzine A synthétique, l'étiquette doit spécifier la quantité de l'isomère actif (-); sinon, la dose effective peut être la moitié de celle indiquée [15].

La distinction est importante cliniquement. Lors d'un essai de phase II américain qui a utilisé de l'huperzine A racémique (±), seulement 50 % de la dose administrée était pharmacologiquement active, ce qui a pu contribuer à l'échec de l'étude à atteindre son critère d'évaluation principal [16]. Les produits dérivés d'extraits naturels de H. serrata contiennent exclusivement l'isomère (-) et ne présentent pas ce problème.

Extraits standardisés

Les compléments d'huperzine A disponibles dans le commerce se présentent sous plusieurs formes :

• Extrait standardisé de Huperzia serrata : Généralement standardisé à 1 % d'huperzine A par analyse HPLC, assurant une puissance constante d'un lot à l'autre [17]. C'est la forme de supplément la plus courante et elle délivre exclusivement l'isomère actif (-).
• Huperzine A purifiée : Composé isolé, soit par extraction naturelle, soit par production synthétique. L'huperzine A naturelle purifiée est l'isomère (-); la synthétique peut être racémique à moins d'être spécifiée.
• Comprimés oraux : Formulations pharmaceutiques utilisées dans la pratique clinique chinoise, généralement dosées à 100-200 mcg par prise, une ou deux fois par jour [18].

Pharmacocinétique

L'huperzine A possède des propriétés pharmacocinétiques remarquablement favorables qui soutiennent son utilisation comme supplément oral [19][20][21] :

Absorption : Rapidement absorbée après administration orale, avec des niveaux plasmatiques détectables apparaissant dans les 5-10 minutes et des concentrations maximales (Tmax) atteintes en environ 1 heure (intervalle : 58-80 minutes). La biodisponibilité orale est estimée à environ 96 %, ce qui reflète une absorption presque complète avec un métabolisme de premier passage minimal [19][20].

Distribution : Se distribue largement dans tout le corps avec un volume de distribution apparent (V/F) d'environ 104 L (environ 1,5 L/kg), reflétant une distribution tissulaire étendue [21]. Il est crucial de noter que l'huperzine A traverse efficacement la barrière hémato-encéphalique, les données précliniques indiquant une partition favorable cerveau-plasma qui permet des concentrations thérapeutiques dans le tissu nerveux [21].

Métabolisme : Le métabolisme est minimal. Des études sur des microsomes hépatiques humains montrent de faibles taux de conversion sans implication significative des principales enzymes du cytochrome P450 telles que le CYP3A4. Le composé est principalement éliminé sous forme inchangée, ce qui signifie que les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques via les voies du CYP450 sont peu probables [22][19].

Élimination : La demi-vie d'élimination varie de 10 à 14 heures, ce qui permet des schémas posologiques d'une ou deux fois par jour [22][19]. L'excrétion se produit principalement par voie rénale, avec environ 35 % de la dose retrouvée inchangée dans l'urine en 48 heures. Aucun métabolite actif majeur n'a été identifié [22].

Proportionalité de la dose : La pharmacocinétique présente une proportionalité de la dose, ce qui permet une exposition linéaire et prévisible sur les doses thérapeutiques [22]. L'huperzine A agit comme un substrat pour la glycoprotéine P, ce qui peut influencer son transport dans certains contextes physiologiques [22].

Comparaison avec les inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance

Propriété	Huperzine A	Donépézil	Rivastigmine
Sélectivité de l'AChE (vs BuChE)	~900 fois	~500 fois	Non sélectif
Puissance (élévation de l'ACh corticale)	8 fois plus puissant (sur base molaire)	Référence	Variable
Intervalle de dose efficace (animal)	0,25-0,75 µmol/kg	2-6 µmol/kg	Variable
Demi-vie	10-14 heures	~70 heures	~2 heures
Métabolisme par le CYP450	Minimal	CYP2D6/3A4	Non hépatique
Biodisponibilité orale	~96 %	~100 %	~36 %

Sources : [2][23][22][19]

La sélectivité de l'huperzine A, environ 900 fois supérieure pour l'AChE par rapport à la butyrylcholinestérase (BuChE), est plus élevée que celle du donépézil (environ 500 fois) [2][24]. Chez les rats, l'huperzine A est environ 8 fois plus puissante que le donépézil pour élever les niveaux d'acétylcholine corticale sur une base molaire et présente une durée plus longue d'inhibition de l'AChE et d'élévation de l'ACh [23].

Mécanisme de liaison

La liaison de l'huperzine A à l'AChE a lieu au sein du site anionique catalytique (CAS) de l'enzyme, dans la gorge du site actif. Des études de cristallographie aux rayons X à une résolution de 2,5 angströms ont révélé en détail l'orientation de la liaison [24]. Le composé forme des liaisons hydrogène avec des résidus clés tels que Tyr337 et His447, tout en interagissant hydrophobiquement avec des acides aminés aromatiques, notamment Trp86, Phe338 et Tyr341. Contrairement aux agents neurotoxiques organophosphorés, l'huperzine A ne forme pas de liaison covalente avec le résidu sérine catalytique — son inhibition est entièrement non covalente et réversible [24][2].

Preuves des bienfaits

Maladie d'Alzheimer

L'huperzine A est l'indication la plus étudiée, avec de multiples essais contrôlés randomisés et plusieurs méta-analyses évaluant ses effets sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

Essai multicentrique chinois de phase IV (n=202) : Un essai clinique randomisé multicentrique pivot de 12 semaines en Chine a inclus 202 patients atteints de MA légère à modérée. Les participants ont reçu 400 mcg/jour d'huperzine A. Le groupe traité a montré des améliorations statistiquement significatives des fonctions cognitives, des symptômes comportementaux et des activités de la vie quotidienne par rapport au placebo, avec des taux de réponse marqués pour la mémoire et la cognition globale [2][25].

Essai multicentrique américain de phase II (NCT00083590, n=210) : Un essai de phase II aux États-Unis a inclus 210 patients atteints de MA légère à modérée pour évaluer l'huperzine A racémique (±) à raison de 200 mcg deux fois par jour (400 mcg/jour au total) sur 16 semaines [16]. L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal sur l'échelle ADAS-Cog (changement moyen : -0,7 point pour l'huperzine A contre -1,5 pour le placebo ; p=0,64). Cependant, des analyses secondaires ont révélé une amélioration potentiellement significative de 2,27 points de l'ADAS-Cog à la semaine 11 dans une analyse de sous-groupe (p=0,001) [16]. Mises en garde importantes : l'étude a utilisé de l'huperzine A racémique (seulement 50 % d'isomère actif), a rencontré des retards de financement qui ont limité l'inclusion complète et le suivi, et le résultat positif du sous-groupe peut refléter une chance statistique dans un essai qui a échoué à son critère d'évaluation principal.

Méta-analyse de 2013 (20 ECR, n=1 823) : Une revue systématique et une méta-analyse de 20 essais contrôlés randomisés impliquant 1 823 patients atteints de MA, principalement issus d'essais chinois, ont montré que l'huperzine A produisait des améliorations significatives dans [26] :

• Fonction cognitive : Différence moyenne pondérée (DMP) du MMSE de 2,81 points (IC à 95 % : 1,87-3,76 ; p<0,00001)
• Activités de la vie quotidienne : DMP de 1,92 (IC à 95 % : 1,06-2,77 ; p<0,0001)
• Évaluation clinique globale par rapport au placebo
• Les effets étaient les plus prononcés après 12-16 semaines de traitement

Méta-analyse mise à jour de 2014 (10 ECR) : Une méta-analyse élargie de 10 ECR (8 pour la MA, 2 pour la démence vasculaire) a confirmé et étendu ces résultats, rapportant une DMP de 2,79 points sur le MMSE pour la MA (IC à 95 % : 1,83-3,74 ; p<0,00001), avec des bénéfices également démontrés pour les activités de la vie quotidienne et la cognition pour la MA et la démence vasculaire [27].

Revue de 2025 : Une revue intégrant des données post-2020 a renforcé ces conclusions, soulignant des critères d'évaluation neuroprotecteurs modestes et cohérents, tels que la préservation de l'intégrité neuronale dans les études d'imagerie. La revue a souligné la nécessité de cohortes occidentales plus importantes pour confirmer la généralisabilité [28].

Essai en cours (NCT07066826) : Un essai multicentrique randomisé contrôlé enregistré en 2024 est prévu pour évaluer l'efficacité et la sécurité des comprimés à libération contrôlée d'huperzine A chez des patients atteints de MA légère à modérée, en incorporant des comparateurs actifs comme le donépézil. En novembre 2025, l'essai n'a pas encore commencé le recrutement [29].

Limites de la base de preuves : Les études cliniques présentent des limites notables, notamment de petites tailles d'échantillon (souvent moins de 100 par bras), des durées courtes (généralement 8-16 semaines) et une prédominance d'essais provenant d'Asie, ce qui soulève des préoccupations quant au biais de publication et à la généralisabilité. L'asymétrie de l'entonnoir dans les méta-analyses suggère jusqu'à 20 % de rapports sélectifs [26][27]. Les résultats statistiques reflètent des effets modérés sur la cognition (d de Cohen d'environ 0,5 sur les données combinées du MMSE et de l'ADAS-Cog), établissant une pertinence clinique pour la gestion des symptômes, mais aucune preuve de réduction de la mortalité ou de modification de la maladie (HR 0,98 ; IC à 95 % : 0,85-1,13) [26][27].

Démence vasculaire

L'huperzine A a démontré des bénéfices dans la démence vasculaire (démence multi-infarctus), soutenue par des essais individuels et des données méta-analytiques.

Huperzine A avec oxygène hyperbare (n=120) : Un essai randomisé de 2021 portant sur 120 patients âgés atteints de démence vasculaire a comparé l'huperzine A (0,1 mg [100 mcg] deux fois par jour) combinée à l'oxygénothérapie hyperbare par rapport à l'huperzine A seule. Après quatre semaines, le groupe combiné a montré des scores cognitifs significativement améliorés par rapport à l'huperzine A seule [30] :

• MMSE : 25,15 vs 22,63
• Échelle de démence de Hasegawa révisée (HDS-R) : 25,44 vs 21,37
• Taux de contrôle de la maladie : 98,33 % dans le groupe combiné

Données méta-analytiques : Des méta-analyses récentes indiquent que l'huperzine A est plus efficace que le donépézil pour améliorer le MMSE spécifiquement dans la démence vasculaire, soulignant ses bénéfices neuroprotecteurs dans les contextes cérébrovasculaires [31]. La méta-analyse de 2014 qui comprenait 2 essais sur la démence vasculaire aux côtés de 8 essais sur la MA a trouvé des bénéfices significatifs pour les deux conditions [27].

Démence sénile et présénile

Des doses plus faibles d'huperzine A (30 mcg deux fois par jour) ont été utilisées dans des études sur la démence sénile ou présénile, bien que la base de preuves soit plus petite que pour la maladie d'Alzheimer [15]. La distinction clinique entre ces catégories et les diagnostics formels de MA/démence vasculaire est importante, car les anciennes études chinoises utilisaient parfois des critères diagnostiques plus larges.

Amélioration de la mémoire chez les adolescents en bonne santé

Essai sur la mémoire chez l'adolescent (34 paires appariées) : Un essai contrôlé impliquant 34 paires d'adolescents en bonne santé appariés a montré que les capsules d'huperzine A à 100 mcg deux fois par jour amélioraient la mémoire et la performance d'apprentissage sur quatre semaines, mesurées par des tests cognitifs standardisés [32]. Ces résultats suggèrent que la modulation cholinergique pourrait améliorer les performances cognitives chez les jeunes en bonne santé, bien que la petite taille de l'échantillon et la durée limitée signifient que des essais randomisés plus importants sont nécessaires avant de tirer des conclusions définitives.

Lésion cérébrale traumatique

Essai clinique américain sur les TCC (n=14) : Une étude de 12 semaines menée sur 14 personnes aux États-Unis atteintes de lésions cérébrales traumatiques modérées ou sévères a révélé que l'huperzine A n'améliorait PAS les performances de la mémoire par rapport au placebo [33]. La dose a été augmentée tous les quatre jours, passant de 100 mcg le matin à 200 mcg deux fois par jour, puis à 300 mcg deux fois par jour. Il est à noter que les personnes sous placebo se sont améliorées davantage que celles sous huperzine A, bien que la différence n'ait pas été statistiquement significative. Cela suggère un effet placebo important dans cette population et la possibilité d'un effet néfaste de l'huperzine A dans les TCC [33].

Données précliniques sur les TCC : Contrairement à l'essai clinique humain, des preuves précliniques chez des souris atteintes de lésions cérébrales traumatiques ont montré que l'huperzine A (0,5 mg/kg) limitait les dommages secondaires en supprimant les cytokines pro-inflammatoires et l'apoptose, ce qui entraînait une amélioration des résultats comportementaux, y compris une réduction des déficits sensorimoteurs [13]. L'écart entre les données animales prometteuses et l'essai clinique humain négatif souligne la nécessité de faire preuve de prudence lors de l'extrapolation des résultats précliniques.

Myasthénie grave

L'huperzine A a été étudiée pour la myasthénie grave, où elle agit comme un stimulant cholinergique pour soulager la faiblesse musculaire en prolongeant la disponibilité de l'acétylcholine au niveau des jonctions neuromusculaires.

Étude sur 128 patients : Une étude portant sur 128 patients atteints de myasthénie grave traités par huperzine A a fait état d'une amélioration ou d'un contrôle des symptômes dans 99 % des cas, avec une durée d'action plus longue que la néostigmine et moins d'effets secondaires tels que les fasciculations et les vertiges [7]. De petites séries de cas ont montré un soulagement des symptômes, y compris la ptose et la faiblesse des membres, à des doses de 100 à 200 mcg par jour [34].

Épilepsie (préclinique uniquement)

L'huperzine A a démontré des effets anticonvulsivants dans des modèles d'épilepsie chez le rongeur, principalement par l'amélioration de la transmission GABAergique, ce qui réduit l'excitabilité neuronale et élève le seuil de convulsion [35]. Chez des souris soumises à des convulsions induites à 6 Hz, des doses de 0,56 à 1 mg/kg ont fourni une protection robuste contre l'activité convulsive [36]. Ces résultats précliniques restent à valider par des essais chez l'homme.

Empoisonnement aux organophosphorés et protection contre les agents neurotoxiques (préclinique)

L'une des applications de recherche les plus inhabituelles de l'huperzine A est son potentiel en tant que prétraitement contre l'empoisonnement aux organophosphorés (OP), y compris les agents neurotoxiques chimiques. Comme l'huperzine A occupe de manière réversible le site actif de l'AChE, elle peut protéger l'enzyme de la phosphorylation irréversible par les agents neurotoxiques. Une fois l'exposition aux OP passée, l'huperzine A se dissocie et la fonction de l'AChE est restaurée [37].

Étude sur le soman chez le cobaye : Chez des cobayes exposés à 1,5 fois la DL₅₀ du soman (un agent neurotoxique), un prétraitement avec 0,3 mg/kg d'huperzine A a permis une survie à 24 heures de 100 % lorsqu'il était co-administré avec 10 mg/kg d'atropine, comparativement à une survie beaucoup plus faible sans prétraitement [38].

Étude sur le méthyl-parathion chez la souris : Des formulations à libération prolongée d'huperzine A chez des souris exposées au méthyl-parathion (un pesticide organophosphoré courant) ont montré des taux de survie de 80 à 100 % à 1,2 fois la DL₅₀, ce qui représente une augmentation de plus de 50 % par rapport aux témoins [39].

Ces effets sont limités aux scénarios de prétraitement — l'administration post-exposition montre une efficacité réduite. Il n'existe pas de données cliniques humaines pour cette application [37].

Maladie de Parkinson (préclinique uniquement)

Des recherches émergentes ont exploré le potentiel de l'huperzine A pour les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson, en particulier les troubles cognitifs. Dans un modèle murin de Parkinson induit par le MPTP, les injections d'huperzine A ont amélioré les déficits cognitifs en stimulant l'apprentissage et la mémoire tout en régulant l'inflammation et les voies d'apoptose dans la substance noire et le striatum [40]. Des études humaines sont nécessaires.

Neuroprotection contre la toxicité du bêta-amyloïde (préclinique)

Des études in vitro démontrent que l'huperzine A à des concentrations de 1 à 10 uM protège les cellules neuronales de la toxicité du bêta-amyloïde en diminuant le stress oxydatif et en prévenant la dysfonction mitochondriale, avec une réduction allant jusqu'à 50 % de la mort cellulaire dans les cellules PC12 exposées à l'Aβ [5]. Bien que ces résultats soutiennent la justification mécanistique d'un potentiel modificateur de la maladie d'Alzheimer, ils n'ont pas encore été traduits en une modification démontrée de la maladie dans les essais cliniques humains.

Combinaison avec des inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance

Certaines études suggèrent que l'huperzine A pourrait améliorer les effets des inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance comme le donépézil (Aricept) ou la tacrine (Cognex), permettant potentiellement des doses plus faibles de ces médicaments et moins d'effets secondaires [15]. Cependant, la combinaison d'huperzine A avec des inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance comporte un risque significatif de stimulation cholinergique excessive et ne doit être effectuée que sous étroite surveillance médicale (voir la section Interactions médicamenteuses).

Résumé des preuves cliniques

Condition	Niveau de preuve	Orientation	Principales conclusions
Maladie d'Alzheimer (légère à modérée)	Plusieurs ECR + méta-analyses	Positif	Amélioration du MMSE d'environ 2,8 points ; amélioration des activités de la vie quotidienne ; principalement des essais chinois
Démence vasculaire	Plusieurs ECR	Positif	Améliorations du MMSE et du HDS-R ; pourrait être plus performant que le donépézil
Démence sénile/présénile	Essais limités	Positif	Doses plus faibles (30 mcg deux fois par jour) utilisées
Mémoire d'adolescent sain	1 petit essai	Positif	100 mcg deux fois par jour a amélioré la mémoire sur 4 semaines
Lésion cérébrale traumatique	1 petit essai	Négatif	Aucun bénéfice ; possible effet délétère
Myasthénie grave	1 grande série de cas	Positif	99 % d'amélioration/contrôle des symptômes
Épilepsie	Préclinique uniquement	Prometteur	Effets anticonvulsivants dans des modèles rongeurs
Protection contre les organophosphorés	Préclinique uniquement	Prometteur	Protection par prétraitement dans des modèles animaux
Parkinson (cognitif)	Préclinique uniquement	Prometteur	Amélioration de la cognition dans des modèles murins

Posologie recommandée

Posologie par indication

Les plages de dosage suivantes sont issues d'essais cliniques et de directives d'experts en matière de suppléments :

Maladie d'Alzheimer (légère à modérée) : 200 à 400 mcg par jour, généralement administrés en deux prises de 100 à 200 mcg [15][18][26]. La dose de prescription chinoise est de 200 à 400 mcg/jour en doses fractionnées. La plupart des essais cliniques positifs ont utilisé des doses de cet ordre pendant 8 à 16 semaines.

Démence vasculaire : 100 à 200 mcg par jour, généralement 100 mcg deux fois par jour [30][31]. L'essai combiné de 2021 avec l'oxygénothérapie hyperbare a utilisé 100 mcg deux fois par jour (200 mcg/jour au total) [30].

Démence sénile ou présénile : 30 mcg deux fois par jour (60 mcg/jour au total). Cette dose plus faible a été utilisée dans des études ciblant le déclin cognitif lié à l'âge qui ne répond pas aux critères formels de la maladie d'Alzheimer [15].

Amélioration de la mémoire (individus sains) : 100 mcg deux fois par jour (200 mcg/jour au total), d'après l'essai sur la mémoire des adolescents [32]. Les preuves pour cette indication sont limitées à un seul petit essai.

Soutien cognitif général (utilisation de suppléments) : 50 à 200 mcg une ou deux fois par jour est la plage généralement trouvée dans les compléments alimentaires [15][18]. Commencer par la dose la plus faible (50 à 100 mcg/jour) et augmenter progressivement en fonction de la tolérance est une approche courante.

Considérations pratiques sur la posologie

Moment de la prise : Compte tenu de la demi-vie de 10 à 14 heures, une seule prise quotidienne peut suffire pour une supplémentation générale, tandis que deux prises quotidiennes assurent une élévation plus constante de l'acétylcholine tout au long de la journée et sont préférées en milieu clinique [19][22].

Cycles : En raison des données limitées sur la sécurité à long terme au-delà de 24 semaines, certaines directives d'experts en matière de suppléments recommandent des régimes cycliques tels que 4 à 6 semaines d'utilisation quotidienne suivies de 1 à 2 semaines d'arrêt, afin d'éviter potentiellement la tolérance ou les effets secondaires persistants comme les nausées [41][42]. Cependant, cette recommandation est basée sur des considérations théoriques plutôt que sur des données d'essais comparatifs.

Dose initiale : Commencer par la dose la plus faible (50 à 100 mcg/jour) et augmenter progressivement sur 1 à 2 semaines, en surveillant les effets secondaires cholinergiques tels que les nausées, la diarrhée ou les vertiges [42][43].

Avec la nourriture : Bien qu'il n'existe pas de données spécifiques sur les effets des aliments sur l'absorption de l'huperzine A, la prendre avec de la nourriture peut réduire les effets secondaires gastro-intestinaux.

Choix de la forme : L'extrait naturel de Huperzia serrata (standardisé à 1 % d'huperzine A) ne contient que l'isomère (-)-actif et est préféré aux produits racémiques synthétiques. Si vous utilisez un produit synthétique, assurez-vous que l'étiquette spécifie la quantité de l'isomère (-)-actif [15][17].

Comparaison des doses avec les inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance

À titre de comparaison, les doses typiques d'inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance pour la maladie d'Alzheimer sont :

• Donépézil (Aricept) : 5-10 mg/jour (5 000-10 000 mcg/jour)
• Rivastigmine (Exelon) : 6-12 mg/jour (6 000-12 000 mcg/jour)
• Galantamine (Razadyne) : 16-24 mg/jour (16 000-24 000 mcg/jour)

L'huperzine A est efficace à des doses 25 à 100 fois plus faibles (200 à 400 mcg/jour), ce qui reflète sa plus grande puissance d'inhibition de l'AChE sur une base molaire [23].

Sécurité et effets secondaires

Profil de sécurité général

L'huperzine A est généralement bien tolérée dans les essais cliniques aux doses thérapeutiques. Une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés pour la maladie d'Alzheimer a montré que les taux globaux d'événements indésirables ne présentaient pas de différence significative entre l'huperzine A et le placebo (risque relatif 1,27 ; IC à 95 % : 0,97-1,66) [44].

Effets secondaires courants

La plupart des effets indésirables sont légers, transitoires et liés au mécanisme d'action cholinergique de l'huperzine A [44][45] :

• Nausées et vomissements : L'effet secondaire le plus fréquemment rapporté. Dans la méta-analyse des essais sur la maladie d'Alzheimer, les nausées ou les vomissements sont survenus chez environ 4,2 % du groupe huperzine A (15 patients sur 360) contre 1,3 % dans le groupe placebo (5 patients sur 373), une différence statistiquement significative [44].
• Diarrhée : Due à la stimulation cholinergique de la motilité gastro-intestinale.
• Sécheresse buccale : Paradoxalement, malgré l'augmentation globale de l'activité cholinergique.
• Transpiration : Stimulation cholinergique des glandes sudoripares.

Effets secondaires moins courants

Ces effets ont été rapportés dans les essais mais touchent généralement moins de 5 % des participants [44][45] :

• Maux de tête
• Vertiges
• Insomnie
• Vision trouble
• Crampes musculaires
• Douleurs abdominales
• Bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque)

Effets liés à la dose

Les effets indésirables sont liés à la dose, les troubles gastro-intestinaux augmentant à des doses supérieures à 400 mcg par jour [46]. Les symptômes sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. À des doses plus élevées, d'autres symptômes cholinergiques peuvent inclure [46] :

• Tachycardie (en tant que réponse compensatoire)
• Rêves intenses ou vifs
• Arthralgie (douleurs articulaires)

Ceux-ci restent rares et légers aux doses recommandées.

Taux d'arrêt

Dans l'essai de phase II américain sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée, les événements indésirables ont entraîné un arrêt du traitement chez environ 8 % des participants (17 sur 210), les nausées étant la cause la plus fréquente [45]. Les taux d'arrêt étaient dose-dépendants : 14 participants sur 68 à 400 mcg deux fois par jour ont arrêté le traitement, contre 10 sur 69 à 200 mcg deux fois par jour [45].

Crise cholinergique (surdosage)

En cas de surdosage, l'huperzine A peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par [47] :

• Salivation excessive
• Larmoiement
• Sécrétions bronchiques
• Tremblements musculaires
• Bave
• Bradycardie
• Dépression respiratoire potentiellement mortelle

Cette présentation est similaire à celle d'un surdosage avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et nécessite un traitement médical d'urgence.

Effets cardiaques

L'huperzine A peut diminuer la fréquence cardiaque par une augmentation du tonus vagal et doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de troubles de la conduction cardiaque, de syndrome de dysfonctionnement sinusal ou de bradycardie existante [15][47]. Une surveillance ECG est conseillée chez les patients atteints de troubles cardiaques connus [47].

Conditions pouvant être aggravées

Parce que l'huperzine A augmente l'activité cholinergique, elle peut théoriquement exacerber [15][42][43] :

• Obstruction gastro-intestinale : Une augmentation de la motilité gastro-intestinale peut aggraver les conditions obstructives.
• Obstruction des voies urinaires : La stimulation cholinergique augmente la contraction du muscle détrusor.
• Maladie ulcéreuse gastro-duodénale : Augmentation de la sécrétion d'acide gastrique.
• Asthme et BPCO : Bronchoconstriction due à la stimulation cholinergique des muscles lisses des voies respiratoires.

Sécurité à long terme

La plupart des essais cliniques ont duré 8 à 24 semaines, limitant les données sur l'exposition prolongée [45]. L'utilisation à long terme n'a pas montré de preuves de développement de tolérance ou de symptômes de sevrage dans les essais cliniques disponibles, mais l'absence de preuves n'est pas une preuve d'absence [45]. En raison de ce manque de données robustes sur la sécurité à long terme au-delà de 24 semaines, des protocoles de cyclage (4 à 6 semaines de prise, 1 à 2 semaines d'arrêt) ont été suggérés comme approche de précaution [41][42].

Grossesse et allaitement

Il n'y a pas suffisamment de preuves sur la sécurité de l'huperzine A pendant la grossesse et l'allaitement. Son utilisation n'est pas recommandée dans ces populations [42][43].

Populations spéciales

Patients âgés : Les personnes de plus de 65 ans, en particulier celles atteintes de la maladie d'Alzheimer, peuvent être plus sensibles à la confusion ou à l'exacerbation des symptômes cognitifs dus aux effets cholinergiques, comme observé dans les populations d'essai majoritairement âgées de plus de 65 ans. La surveillance d'un excès cholinergique est recommandée, les problèmes gastro-intestinaux contribuant à environ 15 % des abandons d'essais dans certaines études [44].

Insuffisance rénale : Étant donné qu'environ 35 % de l'huperzine A est excrétée inchangée dans l'urine, des ajustements de dose peuvent être nécessaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale significative, bien qu'aucune étude pharmacocinétique formelle dans cette population n'ait été publiée [22].

Problèmes de qualité des suppléments

Une analyse de 22 suppléments contenant de l'huperzine A, achetés en ligne aux États-Unis, a révélé des problèmes de qualité alarmants [48] :

• Seuls 2 des 22 produits (9 %) contenaient 10 % de la quantité d'huperzine A indiquée sur l'étiquette.
• 16 produits (73 %) contenaient des ingrédients non mentionnés sur l'étiquette.
• 9 produits (41 %) contenaient des ingrédients non approuvés pour une utilisation dans les compléments alimentaires ou en attente de décision de la FDA, notamment des stimulants tels que la démélvérine, la 1,5-diméthylhexylamine, la vinpocétine, le noopept et l'hordénine.
• Un produit étiqueté « décaféiné » contenait de la caféine.

Cela souligne l'importance de choisir des compléments auprès de fabricants réputés qui proposent des tests par des tiers et des certificats d'analyse.

Interactions médicamenteuses

Médicaments cholinergiques (interaction majeure)

Les interactions les plus significatives sur le plan clinique impliquent d'autres agents cholinergiques. L'huperzine A associée à des inhibiteurs de l'AChE sur ordonnance peut produire des effets cholinergiques additifs ou synergiques, entraînant potentiellement une toxicité [15][42][43] :

Médicament	Classe	Interaction	Niveau de risque
Donépézil (Aricept)	Inhibiteur de l'AChE	Inhibition additive de l'AChE ; risque accru de toxicité cholinergique	Majeur
Rivastigmine (Exelon)	Inhibiteur de l'AChE/BuChE	Inhibition additive de la cholinestérase	Majeur
Galantamine (Reminyl)	Inhibiteur de l'AChE + modulateur nicotinique	Effets cholinergiques additifs	Majeur
Tacrine (Cognex)	Inhibiteur de l'AChE	Effets cholinergiques additifs	Majeur
Néostigmine (Prostigmine)	Inhibiteur périphérique de l'AChE	Effets additifs au niveau de la jonction neuromusculaire	Majeur
Pyridostigmine (Mestinon)	Inhibiteur périphérique de l'AChE	Effets additifs ; utilisé dans la myasthénie grave	Majeur
Physostigmine	Inhibiteur de l'AChE	Effets centraux et périphériques additifs	Majeur
Bétanéchol (Urecholine)	Agoniste cholinergique direct	Stimulation cholinergique additive	Modéré
Edrophonium (Reversol)	Inhibiteur de l'AChE à action courte	Effets additifs lors de l'utilisation diagnostique	Modéré
Échothiophate (Phospholine Iodide)	Inhibiteur irréversible de l'AChE (ophtalmique)	L'absorption systémique peut entraîner des effets additifs	Modéré
Succinylcholine (Anectine, Quelicin)	Bloqueur neuromusculaire dépolarisant	L'huperzine A peut prolonger le blocage neuromusculaire	Modéré

Les signes d'une stimulation cholinergique excessive comprennent une salivation excessive, une bradycardie, une faiblesse musculaire, des nausées, des vomissements, une diarrhée et, dans les cas graves, une dépression respiratoire [42][43].

Certaines études ont suggéré que l'huperzine A pourrait améliorer les effets du donépézil ou de la tacrine, permettant potentiellement des doses plus faibles de ces médicaments et moins d'effets secondaires [15]. Cependant, cette approche combinée ne doit être tentée que sous étroite surveillance médicale avec un suivi approprié.

Médicaments anticholinergiques (interaction opposée)

L'huperzine A augmente les niveaux d'acétylcholine, tandis que les médicaments anticholinergiques bloquent les récepteurs de l'acétylcholine. Ces mécanismes opposés peuvent réduire l'efficacité des deux agents [15][42] :

• Atropine
• Benztropine (Cogentin)
• Bipéridène (Akineton)
• Trihexyphénidyle (Artane)
• Oxybutynine, toltérodine (antimuscariniques vésicaux)
• Diphénhydramine, chlorphéniramine (antihistaminiques avec propriétés anticholinergiques)

Des ajustements de dose des médicaments anticholinergiques peuvent être nécessaires pour atténuer les effets opposés sur les niveaux d'acétylcholine [47].

Bêta-bloquants (interaction cardiaque)

La co-administration avec des bêta-bloquants, en particulier le propranolol, peut potentialiser les effets bradycardisants en raison d'une influence cholinergique accrue sur la conduction cardiaque [49]. Les patients sous bêta-bloquants qui prennent de l'huperzine A doivent être surveillés pour une réduction excessive de la fréquence cardiaque.

Considérations pharmacocinétiques

L'huperzine A présente une biodisponibilité orale élevée et n'est pas métabolisée de manière significative par les enzymes hépatiques du cytochrome P450. Cela signifie que les interactions pharmacocinétiques (où un médicament modifie les concentrations sanguines d'un autre par des effets sur les enzymes CYP450) sont peu probables [22]. Les principales préoccupations en matière d'interaction sont pharmacodynamiques, c'est-à-dire des effets additifs ou opposés sur le système cholinergique.

Recommandation générale

Consultez un médecin avant d'utiliser l'huperzine A avec tout médicament sur ordonnance, en particulier :

• Tout médicament contre la maladie d'Alzheimer ou la démence
• Médicaments contre la myasthénie grave
• Médicaments abaissant la fréquence cardiaque (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, digoxine)
• Médicaments anticholinergiques
• Anesthésiques (succinylcholine)

Sources alimentaires

Sources naturelles d'huperzine A

L'huperzine A n'est pas obtenue par un apport alimentaire normal. Elle se trouve exclusivement dans certaines espèces de lycopodes de la famille des Huperziacées :

Source principale — Huperzia serrata (lycopode chinois) : La principale source naturelle. Cette plante lycopode vivace pousse dans les sous-bois forestiers ombragés et humides et sur les pentes rocheuses des régions tempérées et subtropicales de Chine, d'Asie du Sud-Est, du Japon et de certaines parties de l'Europe et de l'Amérique du Nord [4][12]. Le composé s'accumule principalement dans les parties aériennes, en particulier les spores et les feuilles. Le rendement moyen de la matière végétale séchée est d'environ 0,011 %, ce qui reflète sa très faible abondance naturelle [2][12].

Sources secondaires :

• Huperzia selago : Un lycopode distribué en Europe et en Amérique du Nord qui contient des concentrations détectables mais plus faibles d'huperzine A par rapport à H. serrata [50].
• Phlegmariurus carinatus : Une espèce des régions tropicales où la teneur en huperzine A peut dépasser celle de H. serrata, atteignant jusqu'à 0,1 % du poids sec dans certains échantillons, ce qui en fait une source alternative potentielle [50][51].

Préoccupations en matière de durabilité

La récolte sauvage de H. serrata pose d'importants défis en matière de durabilité. La plante met environ 20 ans à mûrir, et la surexploitation à des fins médicinales a conduit à sa classification comme étant en danger critique dans certaines parties de la Chine, avec des populations indigènes gravement épuisées [2][52]. Les mesures de conservation comprennent :

• Propagation en serre à partir de spores
• Techniques de culture tissulaire
• Programmes de culture en Chine pour créer des alternatives agricoles durables
• Recherche sur les méthodes de production biotechnologique, y compris l'expression hétérologue dans des hôtes microbiens et des champignons endophytes [52][53]

Synthèse chimique

La première synthèse totale de l'huperzine A racémique a été rapportée par Xia et Kozikowski en 1989 en utilisant une réaction de Diels-Alder intramoléculaire en une voie de 22 étapes avec un rendement global d'environ 5 % [54]. Les améliorations ultérieures comprennent une synthèse asymétrique par Yamada et Kozikowski (1991) obtenant l'(-)-huperzine A de manière énantiosélective en un processus de 16 étapes [55], et une synthèse simplifiée en 8 étapes par Herzon et ses collaborateurs (2011) avec un rendement global de 35 à 45 % à partir de matériaux de départ facilement disponibles [56]. Ces voies de synthèse offrent une alternative à l'extraction végétale pour assurer l'approvisionnement sans épuiser davantage les populations sauvages.

Biosynthèse chez les plantes

L'huperzine A est biosynthétisée chez Huperzia serrata par une voie de type polycétide qui assemble des unités dérivées de la L-lysine et de l'acétate (via le malonyl-CoA) en le squelette complexe de l'alcaloïde Lycopodium [53]. La voie implique de multiples étapes enzymatiques, y compris la décarboxylation de la L-lysine en cadavérine, l'oxydation, la condensation de Claisen avec le malonyl-CoA, et une série de réactions de cyclisation et de réarrangement oxydatif catalysées par des enzymes spécialisées, y compris les enzymes de type anhydrase carbonique (CAL) et les dioxygénases dépendantes du Fe(II)/alpha-cétoglutarate [53][57]. En 2024, des chercheurs ont identifié une nouvelle dioxygénase catalysant une étape clé de clivage de liaison carbone-carbone dans la biosynthèse à un stade avancé, faisant progresser considérablement l'élucidation de la voie [57].

La compréhension de la voie de biosynthèse complète ouvre des possibilités d'ingénierie métabolique chez des hôtes microbiens tels que la levure, ce qui pourrait fournir une méthode de production évolutive et durable [53].

Implication pratique

Puisque l'huperzine A ne peut pas être obtenue par l'alimentation, la supplémentation est la seule option pour les personnes recherchant ses effets cognitifs. Toute l'huperzine A complémentaire est soit extraite d'Huperzia serrata, soit produite synthétiquement. Il n'existe pas de stratégie alimentaire pour augmenter l'apport en huperzine A.

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